細胞毒性抗腫瘤藥物集中調(diào)配注意事項及使用安全性探討

馬旖旎，劉 圣，耿魁魁，吳 妍，陳 辰，張哲弢

(安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽合肥 230036)

細胞毒性抗腫瘤藥物是指能夠直接殺傷或抑制腫瘤細胞生長或增殖的一類化學(xué)藥物，作用機制包括抑制腫瘤細胞核酸或蛋白質(zhì)的合成、干擾大分子物質(zhì)代謝、干擾微管系統(tǒng)、抑制拓撲異構(gòu)酶等。細胞毒性藥物一直是治療腫瘤的基礎(chǔ)藥物，在抗腫瘤藥物中占有很大的比例，臨床主要用于晚期惡性腫瘤病人(生存期通常較短)。此類藥物在殺滅或抑制腫瘤細胞的同時，也會對機體的正常細胞(尤其是代謝旺盛的細胞)產(chǎn)生影響，并且這類藥物一旦通過皮膚接觸或吸入等方式攝入低劑量就能造成包括生殖、泌尿及肝腎系統(tǒng)的毒害，具有致癌、致畸、生殖毒性。

目前資料表明，全世界惡性腫瘤死亡率僅次于心腦血管類疾?。?］，腫瘤患者日益增多，細胞毒性藥物也被越來越廣泛地應(yīng)用于臨床。細胞毒性藥物在靜脈用藥過程中，藥物穩(wěn)定性受多種因素的影響，可能會導(dǎo)致藥物含量變化、療效降低或發(fā)生藥物不良反應(yīng)等，這要求從事靜脈藥物配置工作的藥師及臨床醫(yī)師對該類常用藥品的配伍穩(wěn)定性及使用安全性有全面的了解與認識。為此，本文對影響細胞毒性藥物配伍穩(wěn)定性及使用安全性的常見因素進行總結(jié)歸納并探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集目前臨床常用的、臨用前需要進行調(diào)配的細胞毒性抗腫瘤藥物的臨床資料。

1.2 方法 參考藥品說明書及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、《中國藥典》2010版、《新編藥物學(xué)》17版、《459種中西藥注射劑配伍變化及臨床應(yīng)用檢索表》、《藥品注射劑使用指南》、《臨床靜脈用藥調(diào)配與使用指南》與《注射藥物相容性手冊》等相關(guān)文獻，并對資料進行提取和整理。

2 結(jié)果

2.1 溶媒選擇 目前注射用無菌粉針的常用溶解溶劑主要包括藥品自帶的專用溶媒、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液等，細胞毒性抗腫瘤藥物的溶解和稀釋用溶媒在藥品說明書或其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上一般都有明確的說明，以使成品輸液更加穩(wěn)定，毒副作用降到最低［2－4］。如絲裂霉素用5%葡萄糖注射液(玻璃)調(diào)配的稀釋液(20～40 mg·L－1)可在室溫下穩(wěn)定存放3 h，而用0.9%氯化鈉注射液(玻璃)調(diào)配的稀釋液(40～600 mg·L－1)室溫存放24 h，絲裂霉素降解小于10%。自帶專用溶媒的藥物一般不推薦用其他溶媒溶解或稀釋。目前臨床常用細胞毒性抗腫瘤藥物溶解、稀釋溶媒的選擇具體見表1和表2。

2.2 成品輸液穩(wěn)定性 由于細胞毒性抗腫瘤藥物對人體的危害及自身理化性質(zhì)的特殊性，使其成品輸液的保存及使用實現(xiàn)顯得尤為重要。在不同條件下，不同時間內(nèi)調(diào)配的成品輸液物理、化學(xué)與生物穩(wěn)定性不完全一樣［5－6］，如用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液調(diào)配的卡鉑稀釋液，室溫下保持8 h穩(wěn)定，冷藏(4℃)則可保持24 h穩(wěn)定;異環(huán)磷酰胺水溶液不穩(wěn)定，須現(xiàn)配現(xiàn)用，稀釋液應(yīng)盡快使用;卡莫司汀對熱極不穩(wěn)定，超過32℃即分解，調(diào)配后的稀釋液應(yīng)避光保存和使用。成品輸液需現(xiàn)配現(xiàn)用、4 h內(nèi)使用及需避光的藥物，見表3。

2.3 滴注時間 表4列舉了不同抗腫瘤藥物輸注入人體所需的時間，如表中顯示，滴注時間小于1 h的藥物只占約三分之一，這說明大多數(shù)抗腫瘤藥物的滴注時間要求較長，這樣可以最大限度的降低對人體的毒副作用，提高人體對抗腫瘤藥物的耐受性。如異環(huán)磷酰胺要求滴注時間為3～4 h，甲氨蝶呤、新福菌素、羥喜樹堿要求滴注4 h以上，而氟尿嘧啶、硫酸長春地辛等滴注時間更是長達6 h以上。臨床在使用這些藥物時，嚴(yán)格控制滴速，達到滴注時間的要求，方能確保用藥安全。

2.4 輸注裝置 輸液裝置對藥物療效的發(fā)揮也有很大的影響。目前我國臨床上廣泛使用的輸液器由聚氯乙烯(PVC)材料制成，大部分藥物可使用PVC、玻璃材質(zhì)的裝置。研究表明，高分子塑料容器在使用中可能釋放對人體有危害的物質(zhì)進入溶液，尤其是加入鄰苯二甲酸二(DEHP)之后［7］，且高分子材料對藥物有不穩(wěn)定性。如絲裂霉素與0.9%氯化鈉注射液(PVC)不相容，需要用玻璃材質(zhì)的輸液裝置;奧沙利鉑等鉑類藥物調(diào)配和輸注時，不得使用含鋁針頭或注射用具;替尼泊苷和紫杉醇為了避免從容器中抽提出塑化劑鄰苯二甲酸二酯(DEHP)，應(yīng)使用不含DEHP的大容量滅菌容器，如玻璃或聚烯烴容器制備本品的溶液，同時應(yīng)采用非聚氯乙烯材料的輸液瓶和輸液管。一些對輸注裝置有特殊要求的抗腫瘤藥物具體見表5。

表1 抗腫瘤藥物無菌粉針注射用溶媒

表2 抗腫瘤藥物稀釋用溶劑

表3 抗腫瘤藥物成品輸液使用注意事項

表4 靜脈用抗腫瘤藥物滴注時間

3 討論

3.1 控制滴速 大多數(shù)細胞毒性藥物對滴注時間都有明確要求，不同藥物其刺激性強弱、作用機制不同，選擇不同給藥速度對降低不良反應(yīng)、提高療效有著重要影響。如柔紅霉素因?qū)o脈有刺激，可致血栓性靜脈炎，所以不建議靜脈滴注，確需滴注時，用0.9%氯化鈉注射液調(diào)配的250 mL稀釋液，應(yīng)在1 h內(nèi)滴注完畢，隨后用0.9%氯化鈉注射液沖洗血管。類似藥物還有長春堿類、絲裂霉素等。有些藥物為了確保安全性，降低毒性，須通過長時間給藥方可達到治療目的，如氟尿嘧啶、奧沙利鉑、長春地辛、甲氨蝶呤等。

表5 對輸注裝置有特殊要求的抗腫瘤藥物

3.2 成品輸液的保存和使用 細胞毒性藥物因其特殊性，一般需遵循現(xiàn)配現(xiàn)用原則［8］，如環(huán)磷酰胺、多柔比星、奧沙利鉑、氮芥等。即使不能現(xiàn)配現(xiàn)用，也應(yīng)以適當(dāng)?shù)沫h(huán)境妥善保管，一般需2～8℃冷藏，有些藥物明確要求需要避光，如尼莫司汀遇光易分解，水溶液不穩(wěn)定，溶解后應(yīng)盡快使用，用0.9%氯化鈉注射液調(diào)配的稀釋液冷藏、避光放置應(yīng)不超過8h，以避免效價降低和不良反應(yīng)增加。

3.3 溶媒適宜性 抗腫瘤藥物常用的注射用溶媒和稀釋用靜脈滴注液主要包括藥品自帶的專用溶媒、滅菌注射用水、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液等。成品輸液的穩(wěn)定性、療效、不良反應(yīng)與注射用溶媒或稀釋用靜脈滴注液種類息息相關(guān)［9］。福莫司汀、曲妥珠單抗、多西他賽等抗腫瘤藥物有自帶的專用溶媒;奧沙利鉑不能用0.9%氯化鈉注射液溶解和稀釋;羥喜樹堿則僅限于用0.9%氯化鈉注射液溶解與稀釋，不宜用葡萄糖等酸性注射液溶解和稀釋。依托泊苷在5%葡萄糖注射液中不穩(wěn)定，可形成微細沉淀，因而建議用0.9%氯化鈉注射液稀釋。

3.4 藥物調(diào)配順序 由于細胞毒性藥物的特殊危害性，能產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，因此醫(yī)師和藥師在下達醫(yī)囑和審核處方時，處理輸液批次順序尤為重要。細胞毒性藥物不宜安排在首批或最后一批輸注，以免引起患者血管及皮膚傷害;止吐類藥物應(yīng)在細胞毒類藥物之前輸注，以免增加不良反應(yīng)發(fā)生率。部分細胞毒性藥物配伍使用時應(yīng)注意使用順序，如氟尿嘧啶與甲氨蝶呤合用時，應(yīng)先給予甲氨蝶呤，4～6 h后再給予氟尿嘧啶，否則會減效，而與奧沙立鉑合用時，應(yīng)在奧沙立鉑之后使用;培美曲塞與吉西他濱合用時應(yīng)在使用吉西他濱90 min之后給予;阿糖胞苷在用藥后6～8 h，再用6-巰基嘌呤可加強對粒細胞白血病的療效。

3.5 配置和防護 大多數(shù)抗腫瘤藥物都存在包括骨髓抑制等對身體傷害較大的不良反應(yīng)［10］。接觸抗腫瘤藥物的時間越長，產(chǎn)生的毒性反應(yīng)的可能性越高。當(dāng)藥物粉針劑安瓿打開時、瓶裝藥液抽取后以及拔針時均有肉眼看不到的藥物溢出，形成的含有毒性微粒的氣溶膠或氣霧通過皮膚、呼吸道和消化道等進入人體，危害著配藥者并污染著環(huán)境。管理、調(diào)配和使用化療藥物的醫(yī)護人員的自我防護顯得尤為重要。隨著靜脈用藥調(diào)配中心(PIVAS)的建立，使細胞毒性藥物的調(diào)配環(huán)境得到大大改善，醫(yī)護人員的安全得到了一定的保障［11］。所有細胞毒性藥物應(yīng)在有生物安全柜的基礎(chǔ)上配置，進入潔凈區(qū)應(yīng)穿潔凈隔離服，戴雙層手套(內(nèi)層為外科乳膠手套、外層為厚膠皮手套)，且隔離服袖口必須卷入手套之中，戴雙層口罩。進入操作間，在配置藥物之前，用75%乙醇擦拭生物安全柜，在柜臺表面鋪上一次性無菌巾(在每次配置結(jié)束或無菌巾被藥液污染時應(yīng)及時更換)，嚴(yán)格按照正確的操作方法調(diào)配，最大限度的減少污染和傷害。

4 結(jié)論

細胞毒性藥物是治療腫瘤的核心藥物，隨著抗腫瘤新藥不斷增多，人們對抗腫瘤藥物的認知也在提高。在重視其治療效果的同時，我們也越來越關(guān)注其對人體及周圍環(huán)境造成的傷害。為了更好地發(fā)揮藥物的抗腫瘤作用，并將毒副作用降至最低，我們應(yīng)在適宜的調(diào)配環(huán)境下，合理地選擇溶媒，掌握正確的配置方法，控制輸液的滴速、時間，同時應(yīng)采取最佳的防護裝置，減少不良反應(yīng)的傷害。同時，我們應(yīng)進一步加強理論知識的學(xué)習(xí)，積累更多細胞毒性藥物臨床合理用藥的經(jīng)驗，制定切實可行的臨床治療方案，更加安全、有效、合理使用細胞毒性藥物，為廣大患者和醫(yī)護人員的生命安全提供強有力的保障。

［1］潘 慧，張 淵，郭彥硯，等.常用細胞毒性藥物的配伍穩(wěn)定性及使用安全性探討［J］.中國藥師，2011，14(10):1526 －1529.

［2］倪壓敏.靜脈用藥配置時出現(xiàn)微粒污染的來源及其預(yù)防措施［J］.海峽藥學(xué)，2013，25(4):293 －294.

［3］張國展，張勝芳.細胞毒性藥物的合理調(diào)配和安全使用［J］.安徽醫(yī)學(xué)，2012，33(8):1106 －1108.

［4］祝培友，路俊華，張敬毅，等.靜脈用藥調(diào)配中心的高危藥品管理［J］.藥事管理，2011，8(11):130 －131.

［5］菅凌燕，何曉靜.淺析美國藥師如何降低靜脈用藥調(diào)配中心差錯問題［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33(11):909 －911.

［6］岳愛萍.細胞毒性藥物在PIVAS的配制［J］.護理論著，2012，14(27):270－271.

［7］顧浩琦，梅 蕾，王 堅，等.PVC塑料中16種鄰苯二甲酸酯類增塑劑的測定［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2013，44(4):386－388.

［8］顧銀燕，陳慧芬.配制細胞毒性藥物的危害因素分析及防護對策［J］.中國實用護理雜志，2011，27(23):75.

［9］廖 華.藥師對靜脈用藥調(diào)配中心抗腫瘤藥物的質(zhì)量管理［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2013，13(4):313 －315.

［10］黃求進，張 靜，高 薇.靜脈用藥調(diào)配中心人員的職業(yè)危害及防護［J］.中華現(xiàn)代護理雜志，2011，17(36):4492 －4494.

［11］孫嘉婧，鄭詠池，任 強，等.某三級醫(yī)院PIVAS運行對靜脈藥物成本的影響［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(8):1426 －1427.