泮托拉唑不良反應中文文獻分析

孫祥瑞，高家榮，吳 健，魏良兵

(1.安徽中醫藥大學;2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院藥學部，安徽合肥 230031;3.蚌埠醫學院第二附屬醫院藥劑科，安徽蚌埠 233000)

泮托拉唑(pantoprazole，PAZ)，是繼奧美拉唑、蘭索拉唑后全球上市的第3個質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)，是不可逆選擇性的PPIs，與奧美拉唑相比，生物利用度明顯提高，對壁細胞的選擇性更專一，具有良好的靶位專一性和對酸的穩定性，可選擇性、非競爭地抑制壁細胞膜中的質子泵H+/K+-ATP酶，從而阻斷酸分泌的終末步驟，產生強力的抑制胃酸分泌作用，同時，泮托拉唑的代謝與給藥途徑基本無關，較少經肝藥酶CYP2C19代謝［1］，其主要通過肝微粒體中的Ⅱ相代謝途徑代謝，較少誘導或抑制肝細胞色素P450酶的活性，基本不影響其它藥物的體內代謝，對肝、腎功能不全及老年患者無須調整劑量，并同時具有線性藥代動力學特點，不良反應輕微［2］。基于以上優點，臨床廣泛用于消化性潰瘍、急性胃黏膜損傷、反流性食管炎、卓－艾綜合征等的治療。本文通過檢索目前國內已報道的泮托拉唑不良反應(adverse drug reactions，ADR)的文獻，對泮托拉唑的用藥安全性進行綜合分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“泮托拉唑”、“潘妥拉唑”、“潘托拉唑”、“潘妥洛克”和“不良反應”、“不良事件”、“過敏”為關鍵詞，對中國知網文獻數據庫(CNKI)和萬方期刊數據庫自建庫日期始截至2014年8月收錄的的文獻進行檢索。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準:(1)同期對照臨床研究或觀察報告:主要干預措施為泮托拉唑的同期對照的臨床研究或觀察報告;(2)個案或典型病例報告:詳盡記錄了單個或多個病例使用泮托拉唑后發生不良反應的患者基本情況、具體表現等無對照的非比較性研究。

排除標準:文獻若符合下列一項標準即排除本研究外。

(1)重復發表的文獻(同一內容重復發表的文獻、同篇文獻反復發表不同期刊等);(2)文摘類報告;(3)合并使用其他藥物的文獻(包括聯合用藥與文獻中標明在使用止血劑等對癥治療基礎上使用泮托拉唑治療的文獻);(4)未涉及不良反應或不良反應數據不明確，無法判斷不良反應歸屬的;(5)綜述性文章;(6)其他:個案或典型病例報道中不良反應數據缺失的個別病例及合并用藥無法判斷不良反應關聯的不予納入。

1.3 方法 采用回顧性研究方法，以符合國家藥品不良反應判斷標準作為評價指標，對泮托拉唑引起的不良反應進行分析。采用的藥品不良反應因果關系評價原則為是否符合以下5項標準:不良反應在用藥后發生;符合該藥已知的不良反應的類型;停藥或降低劑量后有所改善;再次接觸該藥，再次出現同樣反應;可以排除患者的病理狀況、其他治療等因素的影響。將報道中泮托拉唑不良反應所涉及的患者信息、給藥信息、ADR相關信息等項目按照同期對照臨床研究、個案或典型病例報告兩類文獻分別進行匯總分析。

2 結果

2.1 文獻資料 通過上述檢索方法，共檢索到文獻786篇，其中重復文獻115篇，根據查看文獻摘要與全文后，排除不符合納入標準文獻，得到文獻114篇，其中，同期對照臨床研究91篇，ADR個案報道23篇。由于ADR個案報道無法進行相關病例百分比計算，以及考慮到同期對照臨床研究相關具體數據信息的不完整性，因此本文分兩部分進行分析探討。

2.2 同期對照臨床研究類不良反應文獻

2.2.1 文獻信息 91篇文獻的期刊分布為:中文核心期刊雜志6種，共8篇文獻;其他國內統計源期刊83篇。91篇同期對照臨床研究文獻年份分布，以3年為一個時間段，查看泮托拉唑不良反應文獻分布情況發現，自2010—2013年，泮托拉唑不良反應文獻數量增幅較大，呈上升趨勢。

2.2.2 用藥原因 91篇文獻的適應癥均為消化系統相關疾病，主要為消化性潰瘍(包含十二指腸潰瘍與胃潰瘍)，共195例，占文獻的68.42%;其次為消化道出血:消化性潰瘍合并出血48例，占文獻的16.84%，上消化道出血28例，占文獻的9.82%，非甾體抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatory drugs，NSAIDs)相關性潰瘍出血4例，占文獻的1.40%，非曲張性上消化道出血1例，占文獻的0.35%，急性腦血管病并發應激性潰瘍出血2例，占文獻的0.70%，靜脈高壓性胃病出血1例，占文獻的0.35%;胃食管反流病6例，占文獻的2.11%。

2.2.3 不良反應 納入的91篇臨床研究文獻中，總病例數為4 563例，不良反應病例數為285例，不良反應發生率為6.25%，涉及到的不良反應主要為頭暈、失眠、頭昏、頭痛、皮疹、口干、腹脹、腹瀉、腹痛、便秘、惡心、嘔吐、白細胞減少、轉氨酶升高、寒戰、發熱、肌肉疼痛、心律不齊、心絞痛等。均為輕微癥狀，經過停藥或停藥對癥治療后癥狀好轉或消失，部分輕微癥狀未經處理或減慢靜脈給藥滴速后癥狀消失，自行好轉，未造成嚴重不良事件。根據《WHO不良反應術語集》對不良反應累及器官及系統分類(表1)。由文獻可以看出，泮托拉唑主要的不良反應為消化系統癥狀，與說明書所述一致。

2.2.4 用藥劑量、給藥途徑、療程、溶媒與不良反應的關系

在納入的91篇文獻中，單次給藥劑量為40 mg的文獻79篇，占文獻總篇數的86.81%，不良反應例數253例，占總病例數的88.77%;單次給藥劑量為40～80 mg的文獻6篇，不良反應例數11例，占總病例數的3.86%;單次給藥劑量為20 mg的文獻1篇，不良反應例數11例，占總病例數的3.86%;單次給藥劑量為80～160 mg的文獻3篇，不良反應例數3例，占總病例數的1.05%;單次給藥劑量為30 mg的文獻1篇，不良反應例數4例，占總病例數的1.40%;其中1篇文獻因適應癥復雜，給藥劑量的描述不明確，未納入統計。

其中，口服給藥文獻37篇，不良反應例數125例:發生不良反應例次最多的給藥方式為40 mg，qd，不良反應例數共79例，占總病例數的27.72%;口服用藥療程最長的為8周，最短的為6 d，不良反應發生最多的為4周，累計超過20%(表3)。由文獻看出，口服給藥大多采用40 mg，qd給藥，以療程4周多見，發生不良反應的例數及百分比最高，分別為56 例，19.64%。

靜脈給藥方式共涉及54篇文獻，不良反應例數160例，單次給藥劑量均為40 mg，溶媒主要為0.9%氯化鈉注射液/5%葡萄糖注射液(表3)。泮托拉唑靜脈給藥療程最長的為6～8周，最短的僅為一次;不良反應發生率最多的療程為2～5 d(含5 d)，其次為 4周，分別占總數的 26.67%和17.89% 。文獻顯示，靜脈給藥方法以40mg，bid，溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL居多，不良反應發生率最高，涉及文獻29 篇，共105 例(表3，4)。

表1 91篇同期對照臨床研究文獻不良反應分類及其主要臨床表現

表2 泮托拉唑口服給藥劑量與給藥頻率與不良反應的發生情況

2.3 ADR個案不良反應文獻 檢索ADR個案與典型病例報道共23篇，根據納入與排除標準，收集文獻18篇，共21例;21例患者中，男性9例，女性11例，另有1例患者性別不詳;年齡分布:30～38歲，3例，40～45歲，4例，58～59歲，5例，61～65歲，7例，71～73歲，2例。其中10例為過敏性休克，占個案文獻報道的47.62%，多數過敏性休克發生在用藥后30 min內，且男性患者比例偏高，1例患者因過敏性休克住院觀察治療，1 d后好轉出院(表5，6)，過敏性休克患者年齡與性別分布情況見圖1，1例患者由于性別未交待，圖表中未予標出。其他癥狀為肌肉疼痛、粒細胞減少、寒戰高熱、惡心嘔吐、視力障礙、藥物性肝損害等。ADR發生時間與例次情況見圖2。21例不良反應經停藥治療后均轉歸良好，停用藥物后，未再發生類此癥狀，未造成患者死亡不良事件發生。

表3 泮托拉唑注射劑給藥劑量、溶媒、頻次與不良反應的發生情況

表4 泮托拉唑注射劑療程與不良反應的發生情況

表5 泮托拉唑致過敏性休克ADR個案報道

3 討論

近年來，隨著消化系統疾病的日益增多，質子泵抑制劑在臨床大量使用，泮托拉唑以其療效好，安全性高而深受臨床信賴，隨泮托拉唑在臨床的廣泛應用，不良反應發生的例數相應的日益增加，如何更加合理安全使用該類藥物已成為一個逐漸嚴峻的問題。

通過對收集的臨床研究文獻分析，泮托拉唑一般不良反應輕微，文獻報道未出現不良反應導致的死亡病例，不良反應中較為嚴重的有:10例過敏性休克，1例局限剝脫性皮炎［12］，1 例藥物性肝損害［13］，1 例雙眼視力障礙致失明(停藥后逐漸恢復)［14］，1例出現突發寒顫、高熱，惡心嘔吐，視物模糊相關癥狀［15］，其余多為輕度不良反應，一般經停藥或減慢輸液，或停藥對癥治療后，癥狀消失或改善。從文獻報道中可以發現，在泮托拉唑的臨床應用中還存在一定的問題，與其不良反應的發生有著不可忽視的關聯。

3.1 藥物的適應證 泮托拉唑是質子泵抑制劑，通過與胃壁細胞的H+/K+-ATP酶系統的兩個位點共價結合而抑制胃酸產生的最后步驟。文獻分析表明，其臨床應用存在超說明書現象:部分患者因上消化道癥狀或腹部不適使用口服或靜脈滴注泮托拉唑。根據應激性潰瘍的防治建議［16］，以下情況列為應激性潰瘍的高危人群，可給予PPIs預防:高齡(年齡≥65歲);長期應用胃腸道外營養;腦出血、嚴重創傷顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復雜困難大手術等;合并休克或持續低血壓;嚴重全身感染;并發多器官功能障礙綜合征(MODS)、機械通氣＞3 d;重度黃疸;合并凝血機制障礙;臟器移植術后;長期應用免疫抑制藥;1年內有潰瘍病史;預防非甾體抗炎藥、激素類藥物相關性胃十二指腸潰瘍;全身麻醉或大手術后以及衰弱昏迷患者預防胃酸反流所致的吸入性肺炎;反流性食管炎;胃食管反流致慢性咳嗽等。文獻［17］顯示部分病例存在超說明書及指南用藥的情況。

3.2 藥物安全性 泮托拉唑的不良反應主要涉及消化系統、神經系統、心血管系統、泌尿系統等，及時處理預后良好。主要為偶見惡心、腹瀉、便秘、頭暈、失眠、嗜睡、皮疹、肌肉疼痛等癥狀，大劑量使用時可出現心律不齊、轉氨酶升高、腎功能改變、粒細胞降低等。本研究納入文獻共109篇，不良反應病例306例。根據文獻對不良反應的描述，共有10例發生過敏性休克，出現呼吸困難，口唇或全身發紺，伴瀕危感，面色蒼白，全身寒顫，大量出汗，四肢濕冷，全身瘙癢，心悸，脈搏細弱，意識模糊，高熱、血壓升高或降低，伴輕度抽搐，以及心電生理的改變。另有藥物性肝損害、局限性剝脫性皮炎、視力障礙致失明等較為嚴重不良反應，經過停藥或停藥對癥治療后，癥狀均好轉，未造成不良后果。其余多為輕度不良反應，一般不需特殊處理，經停藥或減慢輸液速度，癥狀即可好轉，文獻報道顯示泮托拉唑不良反應程度較輕，安全性較高，耐受性良好。但隨著質子泵抑制劑使用人群的不斷擴大，關于該類藥物的一些嚴重不良反應和新的不良反應逐步被發現，其潛在風險和不合理應用現象逐漸被人們重視，質子泵抑制劑的過度使用已成為全球性的問題。美國FDA于2010年5月發布警告:PPIs可能增加骨折風險，與服用史＞1年或服用劑量較高有關。因此，臨床使用時應嚴格遵守藥品說明書所示，對癥用藥，盡可能使用較低劑量和較短療程。

收集文獻顯示，泮托拉唑口服與靜脈給藥不良反應的發生與劑量、療程未發現成比例關系。泮托拉唑發生過敏性休克的給藥方式均為靜脈給藥，最快為輸注后數毫升發生，另有輸注2 min左右即發生過敏性休克現象，說明泮托拉唑注射液發生嚴重不良反應的潛伏期短，應引起臨床重視，及時發現及時處理。

泮托拉唑嚴重不良反應的發生與患者體質有關，文獻顯示［15］，患者高齡，體型偏瘦，所患疾病復雜，用藥種類繁多且長期用藥，應用泮托拉唑后出現過敏現象，患者機體免疫力低下所致的高敏狀態也是不良反應發生的原因之一。

3.3 用藥劑量、療程與溶媒 注射劑在臨床主要用于口服療法不適用時的替代療法。注射劑的用藥劑量、療程及溶媒的選擇與不良反應的發生有著密切的關系，臨床應用應嚴格按照說明書執行，隨意增加劑量、延長療程或改變溶媒，均易導致不良反應的發生。注射用泮托拉唑說明書中規定的用藥劑量為靜脈滴注，一次40～80 mg，每日1～2次，臨用前配制，15～60 min內滴完。本品溶解和稀釋后必須在4 h內用完，禁止用其它溶劑或其它藥物溶解和稀釋。說明書中溶媒的選擇提出明確要求，禁止使用0.9%氯化鈉注射液以外的溶劑溶解，文獻顯示，超過10%的病例選擇5%葡萄糖注射液作為溶媒，為不合理使用。因此，臨床使用時，應在遵照說明書合理使用的基礎上，結合患者自身情況，個體給藥，積極防治可能發生的嚴重不良反應。

［1］陳 堅.質子泵抑制劑的分類及藥理學特性［J］.上海醫藥，2013，34(21):3 －7.

［2］張禮菊.2010－2012年某三甲醫院質子泵抑制劑用藥分析［J］.安徽醫藥，2013，17(12):2152 －2154.

［3］劉曉寧.注射用泮托拉唑鈉引發過敏性休克一例的護理體會［J］.山西醫藥雜志，2010，39(11):1157.

［4］劉 芳，宋愛麗，蘆雅楠.泮托拉唑致過敏性休克1例［J］.藥物流行病學雜志，2010，19(10):567.

［5］向彥羲.靜滴泮托拉唑致過敏休克的急救護理［J］.中外健康文摘，2011，8(33):241 －242.

［6］李 娟.靜滴泮托拉唑致過敏性休克1例［J］.藥物流行病學雜志，2008，17(2):90.

［7］王 荔，張佳岳.注射用泮托拉唑鈉致嚴重不良反應1例［J］.藥學實踐雜志，2010，28(5):351.

［8］丁劍文，楊 飏，雷招寶，等.泮托拉唑致過敏性休克1例［J］.中國新藥雜志，2010，19(4):351 －352.

［9］王維波，王繼美.注射用泮托拉唑鈉致嚴重過敏樣反應1例［J］.中國藥物警戒，2013，10(3):186.

［10］孫亞萍.注射用泮托拉唑鈉致嚴重不良反應1例［J］.海峽藥學，2013，25(4):287.

［11］楊國姿，董麗華，馬 寧，等.泮托拉唑致速發型過敏性休克一例［J］.中華全科醫師雜志，2012，11(9):650.

［12］段志新.泮托拉唑注射后出現局限剝脫性皮炎1例［J］.中國社區醫師·醫學專業，2011，13(25):247.

［13］曹明雪，吳榮榮，劉峰群，等.泮托拉唑致肝損害1例［J］.醫藥導報，2012，31(6):822.

［14］李 蓓.注射用泮托拉唑鈉致雙眼視力障礙2例［J］.中國藥物評價，2013，30(2):109 －110.

［15］雷 嶸，鄒文生.1例泮托拉唑靜脈用藥不良反應分析［J］.中外健康文摘，2011，8(48):209 －210.

［16］許國銘，蕭樹東，李兆申，等.應激性潰瘍防治建議［J］.中華醫學雜志，2002，(14):67 －68.

［17］何 達.靜脈滴注泮托拉唑鈉致高熱、寒戰1例［J］.中國藥業，2012，21(16):110.