安徽省嚴重藥品不良反應/事件報告回顧性分析

葛文超，汪 峰，黃 萍

(安徽省藥品不良反應監測中心，安徽合肥 230051)

藥品不良反應報告和監測，是指藥品不良反應的發現、報告、評價和控制的過程［1］。我國藥品不良反應監測工作開始于1988年，自2004年我國建立了藥品不良反應在線報告系統后，各級監測機構，藥品使用單位，藥品生產和經營企業以及個人均可通過報告系統在線提交個例藥品不良反應/事件(ADR/ADE)報告表，這是我國目前不良反應監測資料最主要的收集形式［2］。為全面了解安徽省嚴重不良反應/事件報告的監測情況，現對2004—2013年10年來安徽省上報的9 113份有效的嚴重不良反應/事件報告進行回顧性分析，總結嚴重不良反應/事件發生的特點和規律，為臨床合理用藥和今后的監測工作發展提供參考。

1 資料與方法

利用Excel軟件，對安徽省2004年1月1日—2013年12月31日上報到國家藥品不良反應監測系統數據庫中的9 113份有效的嚴重ADR/ADE報告進行回顧性統計分析。

2 結果

2.1 報告整體情況

2.1.1 報告數量及比例 2004—2013年，年度嚴重報告數量最多的是2013年，達1 515份;年度增幅最大的是2005年，達177.5%;嚴重報告比例最高的是2004年，占6.3%;詳見表1。

表1 嚴重報告數量及構成比

2.1.2 報告來源 歷年嚴重報告的主要來源是醫療機構，以三級醫院和二級以下醫院為主，報告人職業大部分是醫生、藥師和護士，年度嚴重報告涉及基層單位數最多的是2008年，達670個，詳見表2。

表2 報告單位數及構成比

2.1.3 不良反應過程描述 不良反應過程描述包含大量患者原患疾病、用藥情況、不良反應發生情況、救治情況及結果等信息，為后期的關聯性評價提供重要依據，是ADR/ADE報告表的重要內容，也是衡量報告質量的關鍵項目。通過統計10年來每份嚴重報告的不良反應過程描述字數，字數最多的是2013年，每份達178字;字數最少的是2011年，每份達96字。

2.2 人口學分布特征

2.2.1 患者性別分布 在安徽省2004—2013年的嚴重報告的中，前9年的男性患者比例均高于女性患者，最高為2006年，達61.7%;2013年女性患者比例超過了男性患者，達 51.1%。

2.2.2 患者年齡分布 在安徽省2004—2013年的嚴重報告中，前7年的患者年齡分布最大比例人群集中在15～44歲，最高為2006年，達47.6%;2011—2013年，45歲以上患者所占比例明顯上升，患者年齡分布最大比例人群集中在45～64歲，最高為2013年，達37.9%，詳見表3。

表3 患者年齡分布/%

2.3 涉及藥品

2.3.1 涉及藥品整體情況 在安徽省2004—2013年9113份嚴重報告中，涉及藥品數量最多的為注射用青霉素鈉;嚴重報告數排名前20位的藥品按性質分類，化學藥占85%，中藥占12.7%，生物制品占2.3%;按藥理作用分類，抗感染藥比例最高，占44.6%，抗腫瘤藥其次，占9.9%;按劑型分類，注射劑型占75.2%，詳見表4。

表4 嚴重報告數排名前20位的藥品情況

2.3.2 涉及藥品種類分布情況 按藥品性質統計，每年嚴重報告數占最大比例的均為化學藥，其中占比最高的年份為2004年，占89.1%;最低的年份為2011年，占83.5%。

2.3.3 涉及藥品劑型分布情況 按藥品劑型統計，每年嚴重報告數占最大比例的均為注射劑。其中占比最高的年份為2013年，占82.2%;最低的年份為2004年，占58.9%。

2.3.4 涉及藥理作用分布 按藥品藥理作用統計，每年嚴重報告數占最大比例的均為抗感染藥，其中比例的最高年份為2008年，占 54.4%;比例最低年份為 2011年，占38.5% 。

2.4 累及系統損害及主要不良反應表現 在安徽省2004—2013年的嚴重報告的中，患者不良反應表現例次每年排名進入前10位的累計25種，其中過敏性休克和皮疹出現年度頻次最高，均為10次;嘔吐、呼吸困難均為9次;肝功能異常8次;骨髓抑制7次;過敏樣反應6次;瘙癢5次;10年中累及系統損害出現頻次最高的是全身性損害，達23次。詳見表5。

表5 歷年嚴重不良反應表現前10位累及系統損害情況

2.5 不良反應轉歸 按不良反應結果統計，大部分發生嚴重不良反應的患者經救治均好轉或治愈，其中比例最高的年份為2011年，占98.4%;比例最低的年份為2004年，占85.2%。

3 分析與討論

3.1 歷年嚴重報告總體情況變化趨勢 2004—2013年，安徽省嚴重報告數量總體上呈增長趨勢，其中經歷了2個快速增長的階段，一是2005—2008年，在監測工作開展的初期，隨著ADR報告總數的大幅上升，嚴重報告數量快速增長，2008年達到峰值;二是2011—2012年，由于“國家藥品安全十二五規劃”的實施，以及新修訂的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》頒布，有效促進了省市縣三級監測體系的建立和完善。2011年5月安徽省藥物不良反應監測中心正式獨立后，帶動全省各級監測機構相繼成立，各監測單位均有專(兼)職人員負責具體工作，監測隊伍不斷壯大。2012年1月國家新版藥品不良反應在線報告系統正式運行，全省網上注冊基層上報單位達8 000多家，隨著監測覆蓋面的擴大、報告單位的增多、報告人職業的多元化，嚴重報告數量再次出現連續3年增長，并且增幅超過了報告總數增幅，2013年嚴重報告數量達到歷年最高值。

在嚴重報告數量增長的同時，數據信息的可利用價值也在顯著提高，報告填寫的內容更加準確、完整、規范，不良反應過程描述字數從每份96個字增加到每份178個字，嚴重報告的質量明顯提升，隨著全省監測工作的層層推進和每年宣傳培訓工作的持續開展，基層單位的上報意識和業務水平得到了整體提升。盡管近年來安徽省嚴重報告在數量和質量方面都有一定程度的提升，但縱觀歷年報告情況，嚴重報告比例始終較低。2013年全國嚴重報告比例為4.3%［3］，安徽省僅為1.7%，相比仍有較大差距。從報告來源看，雖然安徽省在國家監測系統中注冊的報告單位已達8 000多家，但實際上報嚴重報告的單位較少，以2013年為例，僅381家，不到注冊單位的5%，其中97.3%的報告來自醫療機構，藥品經營企業、生產企業嚴重報告極少。在今后的監測工作中，應著力提高基層單位的上報意識和積極性，重點提升嚴重報告比例，隨著監測工作的發展，預計未來安徽省嚴重報告數量將平緩增長，逐漸趨于穩定。

3.2 患者性別與年齡分布 從患者性別看，男女患者比例無明顯差異，2004—2012年男性患者比例略高于女性患者，2010—2013年女性患者比例呈緩慢上升趨勢，并于2013年超過男性患者。

從患者年齡看，2004—2010年，15～44歲青年人比例最高;2011—2013年，45～64歲中年人比例上升至最高，同時65歲及其以上老年人比例也有小幅上升。由于該年齡段人群身體機能衰退，人體抵抗力下降，易發多種疾病，并用多種藥物的可能性較大，且對藥物的代謝和排泄機能降低，發生嚴重不良反應的風險也因此加大［4］。隨著中國社會老齡化的加劇，老年人用藥安全性問題將越發凸顯，應關注該類人群的不良反應發生特點，加強重點監測。

3.3 涉及藥品的種類 2004—2013年，在安徽省歷年的嚴重報告中，化學藥比例始終在80%以上。自2010年以來，中藥的比例出現小幅上升，相比化學藥品，中藥的說明書中安全性提示信息較少，其自身的藥理作用或所含毒性成分，方藥癥候不符、長期或超劑量用藥、不適當的中藥或中西藥聯合應用等是中藥發生不良反應的主要原因［5］。

按藥品的藥理作用分類統計，所占比例最高是抗感染藥。在嚴重報告數量排名前20位的藥品中，有19個是注射劑、12個是抗感染藥;其中排名前7位的均為注射劑，4個是青霉素及頭孢菌素類抗生素，3個是中藥注射劑。分析產生這種現象的原因，一是抗感染藥品種眾多，是我國最常使用的藥品，尤其是青霉素及頭孢菌素類抗生素，在臨床上使用范圍較廣、頻率較高，暴露面較大，因此監測到的不良反應較多;二是抗感染藥中由于抗原和抗體相互作用而導致的過敏反應較為常見，如青霉素中殘留的青霉烯酸、青霉噻唑酸及其聚合物是引起過敏性休克的主要物質，而頭孢類藥物化學結構中的β－內酰胺母核在pH 6～7時最穩定，進入體內后易降解而在體內成為過敏原;三是注射劑大多經靜脈給藥，直接進入血液，發生藥品不良反應的幾率遠高于其他給藥方式，中藥注射劑相比化學藥注射劑成分復雜、質控標準低、質量穩定性和均一性差、基礎研究薄弱，導致不良反應的風險更高［6－13］。

因此需要加大對注射劑和抗感染藥的管理，遵循能口服不注射的原則，糾正錯誤的用藥習慣，嚴格按照藥品說明書用藥，避免無指征用藥，盡可能降低用藥風險。

3.4 累及系統損害及不良反應臨床表現 在安徽省10年的嚴重不良反應報告中，年度出現頻次最高的嚴重不良反應表現是過敏性休克和皮疹，在歷年患者不良反應表現例次數進入前10位的25種不良反應表現中，涉及全身性損害、皮膚及其附件損害、胃腸系統損害等系統損害，其中全身性損害發生頻次最高。臨床上應注意加強用藥監測，及時發現患者發生的異常反應，除了過敏性休克和皮疹這樣易發現的癥狀外，也應留意肝功能異常、骨髓抑制等需要輔助檢查的癥狀，做到早發現、早治療，避免不良反應損害加重。

3.5 嚴重不良反應轉歸結果 在安徽省2004—2013年的嚴重不良反應報告中，大部分患者經過停藥和救治均好轉或治愈，其中死亡和有后遺癥比例呈下降趨勢，從2004年的14.8%下降至2012、2013年的0.4%和0.8%。從一定程度上反映出通過全省藥品不良反應監測工作的推動和發展，臨床上對嚴重藥品不良反應的關注度明顯提高，但仍有少數病例中存在由于認知不足或救治方法不當，導致患者嚴重傷害甚至死亡。應進一步規范臨床上對不良反應的處置流程，培訓基層醫療機構的醫務人員辨識常見的藥品不良反應表現，掌握過敏性休克等嚴重不良反應的搶救方法，在不良反應發生后，盡可能降低對患者機體造成的傷害，挽救患者生命。

4 結語

嚴重不良反應往往發生突然、不可預知，對患者機體造成的損害較大，甚至威脅生命，是監測工作中需要關注的重點。從安徽省10年來嚴重病例報告監測的情況看，涉及品種主要集中在抗感染藥和注射劑，其中青霉素及頭孢菌素類抗生素、抗腫瘤藥、中藥注射劑出現的嚴重不良反應較多;患者年齡近年來呈現上升的趨勢，主要為45歲以上中老年患者;在不良反應臨床表現中，除皮疹、過敏性休克外，還包括肝功能異常、骨髓抑制等潛在的損害。在臨床上應加強對抗生素和中藥注射劑的監管，注意抗腫瘤藥的特殊作用機制，密切監測相關不良反應發生情況;針對中老年患者，需要加強用藥指導和用藥監護，遵循個體化用藥原則，特別注意藥物的劑量、劑型、給藥途徑和藥物間的相互作用［14］;應嚴格按照藥品說明書使用，避免超適應癥用藥、配伍禁忌用藥，加強對中小型醫療機構醫務人員臨床用藥監護知識和藥品不良反應急救技能的培訓，充分發揮臨床藥師的技術力量，樹立合理用藥的意識和觀念，切實保障公眾用藥安全。

［1］中華人民共和國衛生部.藥品不良反應報告和監測管理辦法［S］.中華人民共和國衛生部令第81號，2011－05－04.

［2］王 丹，程 剛.藥品不良反應監測數據年度趨勢分析［J］.藥物流行病學雜志，2013，22(5):238－241.

［3］國家食品藥品監督管理總局.國家藥品不良反應監測年度報告(2013年)［EB/OL］.［2014－05－14］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/99794.html.

［4］貢 慶，洪 蘭，薛青松，等.對5366例藥品不良反應數據的分析［J］.中國藥事，2011，25(5):456－459.

［5］國家中醫藥管理局.中成藥臨床應用指導原則［S］，2010－06－11.

［6］莊 嚴.注射用青霉素藥理及副作用［J］.中國實用醫藥，2010，5(18):227.

［7］呂華靜.青霉素類藥物不良反應分析［J］.海峽藥學，2010，22(11):262－263.

［8］韋雪輝.頭孢菌素類藥物不良反應原因及預防［J］.吉林醫學，2013，34(2):249.

［9］王建青，李 俊，呂雄文，等.109例藥品不良反應報告回顧性分析［J］.安徽醫藥，2013，17(11):1993－1995.

［10］儲潔瓊，劉 俊，汪魏平.400例抗菌藥物不良反應報告分析［J］.安徽醫藥，2013，17(6):1076－1078.

［11］張海燕，鄔偉魁，韋迎春，等.中藥注射劑不良反應原因探討［J］.陜西中醫，2011，32(2):218－221.

［12］李緒平.中藥注射劑質量標準與用藥安全性的相關性［J］.藥物流行病雜志，2012，21(11):38－40.

［13］李雙虎，秦 侃，范魯雁.中藥注射劑臨床安全性評價研究進展［J］.安徽醫藥，2014，18(2):221－224.

［14］江 亮，肖 律.我院442例藥品不良反應報告分析［J］.中國藥房，2012，23(2):156－158.