晚期胃癌中缺氧誘導因子-1α、血管內皮生長因子的表達與替吉奧聯合多西紫杉醇化療療效的關系

魏亞寧，李小芳，譚莉莉，臧愛民

(河北大學附屬醫院1.腫瘤內科;2.貴賓病房，河北 保定 071000)

胃癌是人類消化系統最常見的惡性腫瘤，是威脅人類生命的第二大腫瘤，東南亞國家和中國發病率最高［1］。現有研究結果表明:血管內皮生長因子(VEGF)是腫瘤血管生成過程中的重要調控因子，其高表達能夠導致血管生成、胃癌細胞生長以及轉移［2］;缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)是由腫瘤細胞在缺氧環境下產生，具有調節細胞在低氧狀態下的能量代謝與氧運等功能，并具有激活腫瘤組織中VEGF在內的多種靶基因轉錄活性的能力［3］;HIF-1α與腫瘤的發生、發展和轉移緊密關聯，并能夠促進腫瘤細胞的浸潤和轉移［4］。本次通過研究晚期胃癌患者HIF-1α、VEGF的表達與化療療效的關系，尋求化療療效和預后判斷的有效途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年2月—2014年2月在我院經病理檢查確診的晚期胃癌患者87例，其中男54例，女33例;年齡34～72歲，平均年齡(56.37±2.05)歲;經 AJCC 7.0標準 TNM 分期［5］:Ⅲ期患者51例，Ⅳ期36例;病理類型包括:乳頭狀腺癌24例，管狀腺癌19例，黏液腺癌16例，印戒細胞癌13例，低分化腺癌9例，未分化癌6例。納入標準:預計生存期＞3個月;治療前均進行系統的全面體檢包括血常規、肝腎功能檢查及心電圖均正常;1個月內未行化療和放療，無化療禁忌證［6］;無嚴重的慢性或者感染性疾病，無精神障礙及精神病史;無其他原發腫瘤;所有患者均簽訂知情同意書。排除標準:排除研究期內死亡患者。本次研究經本院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 所有患者均行深靜脈置管，采用替吉奧(S-1)聯合多西紫杉醇(DOC)化療:S-1(又名維康達，山東新時代藥業有限公司生產)的劑量為40 mg·m-2，每日2次飯后口服，連續服藥14 d，間隔7 d［7］;DOC(通用名稱:多西他賽;商品名稱:多帕菲;齊魯制藥有限公司生產)的靜脈點滴劑量為75 mg·m-2，維持1 h，間隔20 d后繼續用藥;21 d為1個療程，連續治療2個療程后進行療效評估，穩定及以上者繼續使用原方案，否則調整化療［8］。采用酶聯吸附法檢測化療前、化療2個療程后(簡稱化療后)患者血清中HIF-1α、VEGF的表達，并比較不同化療療效患者血清中HIF-1α、VEGF 的表達。

1.3 檢測方法 化療前、化療后清晨各抽取所有患者空腹血3 mL，4℃ 3 000 r·min-1離心 10 min，分離血清，采用ELISA(酶聯免疫吸附法)法測定血清中HIF-1α、VEGF的表達，試劑盒為深圳晶美生物工程有限公司產品［9-10］，操作完全按照說明書進行。

1.4 療效評定 化療2個療程后按照RECIST實體瘤療效評定標準［11］評定療效:(1)完全緩解(CR)。檢測到的病灶徹底消失;(2)部分緩解(PR):腫瘤直徑縮小30%以上;(3)穩定(SD):腫瘤直徑縮小30%以下或者增大20%以下;(4)惡化(PD):腫瘤直徑增大20%以上或者發現新的病灶。總有效(RR)=(CR+PR)/總例數×100%。

1.5 統計學分析 Excel 2007建立數據庫，采用SPSS18.0統計學軟件分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示治療前后比較，采用配對t檢驗。多組定量數據的比較，采用F檢驗，多組之間兩兩比較采用SNK-Q檢驗的方法。P＜0.05為具有統計學意義。

2 結果

2.1 化療的療效情況 化療后，CR 2例、PR 39例、SD 32例、PD 14例，RR 為47.13%。

2.2 化療前、后晚期胃癌的HIF-1α、VEGF表達 化療后，晚期胃癌患者的HIF-1α、VEGF表達均顯著降低，較化療前相比二者均具有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 化療前、后晚期胃癌的HIF-1α、VEGF表達比較(±s)

表1 化療前、后晚期胃癌的HIF-1α、VEGF表達比較(±s)

檢測點 HIF-1α/μg·L-1 VEGF/ng·L -1化療前217.64 ±45.83 356.38 ±127.40化療后 135.18 ±26.77 128.90 ±19.25 t 6.874 11.526 P 0.029 0.006

2.3 不同化療療效患者血清中HIF-1α、VEGF的表達 晚期胃癌化療療效越顯著，化療后HIF-1α、VEGF的表達越低，反之則高表達，四組中HIF-1α、VEGF的差異均有統計學意義(P ＜0.05)，見表2。

表2 不同化療療效患者血清中HIF-1α、VEGF的表達比較(±s)

表2 不同化療療效患者血清中HIF-1α、VEGF的表達比較(±s)

組別 n HIF-1α/μg·L-1 VEGF/ng·L -1 CR組2 52.52 ±11.42 106.47 ±46.21 PR 組 39 94.67 ±28.04 217.85 ±86.16 SD 組 32 217.64 ±45.83 356.38 ±127.40 PD 組 14 238.92 ±61.25 405.67 ±155.82 F 5.928 7.825 P 0.026 0.015

3 討論

胃癌是世界范圍內十大高發癌癥之一，也是我國常見的惡性腫瘤之一，易發生癌細胞侵襲和轉移。對無法行手術切除或手術后復發/轉移的晚期胃癌患者，如若不化療，則其中位生存期只有3～4個月［12］。目前，對HIF-1α、VEGF在腫瘤血管及淋巴管生成中作用的研究居多。HIF-1α是目前腫瘤治療領域較受關注的靶點，大量的研究表明其在胃癌、卵巢癌等惡性腫瘤中高表達［13］。正常氧環境中，細胞內HIF-1α易被泛素蛋白酶體系降解，但在低氧環境中其穩定性增加，并生成具有活性的HIF-1α，促進多種靶基因的表達，包括啟動VEGF的轉錄、增強VEGF的穩定性等。VEGF是刺激腫瘤血管生成的一個重要生長因子，它通過誘導血管內皮細胞增殖和轉移來促進血管生成;而且它使血管通透性增加，利于血管內物質外滲，為血管內皮細胞和腫瘤細胞的轉移提供物質條件。所以，HIF-1α、VEGF可作為臨床檢測胃癌進展、轉移及預后的有效指標［14］。

目前的研究表明:S-1單藥或者聯合其他化療藥用于胃癌均有良好的療效［7］，DOC單用和聯合其他化療藥也在晚期胃癌的治療中有顯著的療效。大量的臨床試驗證實S-1+紫杉醇(TAX)聯合方案在進展期胃癌中的療效及安全性［15］，DOC促使細胞發生凋亡和壞死的活性為 TAX的1.3 ～12 倍［16］，S-1+DOC 可能優于 S-1+TAX。

本次研究中，采用S-1+DOC聯合方案，有效率為47.13%;療效優于劉飛等［6］的聯合方案，與徐翀［11］等的接近，說明該方案可行。本研究顯示:化療后晚期胃癌患者的HIF-1α、VEGF表達均比化療前顯著降低，且差異均具有統計學意義(P ＜0.05);在賈淑薇［2］、吳岳光［4］、石燕［5］等的研究中也顯示，HIF-1α、VEGF的表達與TNM分期相關，分期越大則二者表達越高，與本次研究結果一致，說明療效顯著的晚期胃癌患者HIF-1α、VEGF的表達均顯著下降。本次研究結果還顯示:晚期胃癌化療療效越顯著，HIF-1α、VEGF的表達越低，反之則高表達，且其差異均有統計學意義(P＜0.05)。此結果亦說明療效顯著的晚期胃癌患者HIF-1α、VEGF的表達均顯著下降。

總之，晚期胃癌中HIF-1α、VEGF的表達與替吉奧聯合多西紫杉醇化療療效相關，療效越顯著二者越低表達，反之則高表達，檢測二者的血清表達有助于指導化療。

［1］Siegel R，Ward E，Brawley O，et al.Gancer statistics，the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths［J］.CA Cancer J Clin，2011，61(4):212-236.

［2］賈淑薇，董 蕾，賈 輝，等.HIF-1α 和VEGF-c在胃癌組織中的表達及臨床意義研究［J］.現代生物醫學進展，2013，13(32):6351-6354.

［3］Menrad H，Werno C，Schmid T，et al.Roles of hypoxiainducible factor-1 alpha(HIF-1α)versus HIF-2α in survival of hepatocellular tumor spheroids［J］.Hepatology，2010，51(9):218-225.

［4］吳岳光，王元宇.缺氧誘導因子-1α，VEGF表達與胃癌肝轉移及腫瘤血管生成的關系［J］.腫瘤學雜志，2010，16(3):214-216.

［5］石 燕，陳 麗，王治寬，等.Ⅰ -Ⅲ期胃癌中 VEGF，HIF-1α和TGF-阻表達的臨床意義及其預后價值［J］.臨床腫瘤學雜志，2013，18(4):310-316.

［6］劉 飛，侯 瓊.PCF和OLF兩種聯合化療方案一線治療晚期胃癌療效及安全性研究［J］.安徽醫藥，2014，18(6):1143-1145.

［7］鄭中顯，潘 明.替吉奧單藥治療晚期初治胃癌的臨床療效分析［J］.安徽醫藥，2013，17(7):1216-1217.

［8］惠紅霞，王曉煒，劉 華，等.多西紫杉醇聯合奧沙利鉑和5-氟嘧啶的DOF方案治療晚期胃癌的初步研究［J］.南京醫科大學學報(自然科學版)，2012，32(5):700-702.

［9］李姍姍，董志珍，楊君伶，等.肝病患者外周血HIF-1α定量檢測的臨床價值分析［J］.南通大學學報(醫學版)，2011，31(2):109-113.

［10］陳明祥，武正山，張信強，等.胃癌患者血清 IL-6，CA724，VEGF聯合檢測的臨床意義［J］.南京醫科大學學報(自然科學版)，2013，33(2):247-250.

［11］徐 翀，張 章.多西他賽聯合順鉑和替吉奧膠囊在晚期胃癌患者中的療效觀察［J］.安徽醫藥，2014，18(10):1978-1980.

［12］Ahmedin J，Freddie B，Melissa M，et al.Global cancer statistics［J］.A Cancer Journal for Clinicians，2011，61(2):69-90.

［13］Horiuchi A，Hayashi T，Kikuchi N，et al.Hypoxia upregulates ovarian cancer invasiveness the binding of HIF-1a to a hypoxia-induced，methylation-free hypoxia response element of S100A4 gene［J］.Int J Cancer，2013，131(8):1755-1767.

［14］范 妤，宋 強.HIF-1α和VEGF蛋白的表達與胃癌浸潤轉移的相關性研究［J］.甘肅醫藥，2012，31(12):887-890.

［15］Ueda Y，Yamagishi H，Ichikawa D.Multicenter phase II study of weekly paclitax-el plus S-1 combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer［J］.Gastric Cancer，2010，13(3):149-154.

［16］李 丹，曾波航，江素華.多西紫杉醇聯合DDP與5.Fu治療晚期胃癌的臨床研究［J］.國際醫藥衛生導報，2008，14(8):90-92.