兒童青少年反應抑制能力的發展：基于Go/NoGo任務的功能MRI研究

張慧，王夢星，張凱華，張記磊，孟衛霞，杜小霞*

1.華東師范大學物理系上海市磁共振重點實驗室，上海 200062

2.華潤武鋼總醫院兒科，武漢 430080

反應抑制(response inhibition)是人體執行功能的重要組成部分，指抑制不符合當前需要或不恰當行為反應的能力，從而保證人們在變化的環境中做出靈活的反應[1]。反應抑制功能受損是某些神經精神疾病伴發的認知缺陷，例如遺尿癥[2]，多動癥(attention defi cit and hyperactivity disorder，ADHD)[3]，酒精依賴癥[4]，藥物濫用[5]等。而酒精依賴癥、成癮等 不加控制 的話，反過來會加重反應抑制能力的不足。如果抑制功能不足將會深刻影響日常生活，甚至導致沖動行為，通常對自身或他人產生不利影響。

反應抑制的研究范式主要包括：Stop-signal tasks，Go/NoGo任務，Antisaccade等，研究方法有PET、fMRI[6-7]。筆者采用fMRI方法，其具有高清成像，精準量化，功能測量的優勢[8]，已成為最廣泛使用的腦功能研究手段。大量研究表明，成功反應抑制過程參與的腦區主要包括：額下回、額中回、額上回、腦島、扣帶回、頂下小葉、緣上回、輔助運動區、顳上回，顳中回、基底神經節等[6-7，9]。參與錯誤監測的腦區主要包括：額下回，額中回，前扣帶回，頂下小葉等[10-11]。

前人的研究表明額下回是參與反應抑制關鍵的腦區[12-15]，在錯誤監測中也起重要的作用[10]。對于反應抑制功能，額下回的生長發育相關研究并不多，有研究表明：在執行反應抑制任務時，成人相比青少年左側額下回激活增強，而青少年相比成人右側額下回激活增強[16]；有研究發現兒童相比成人背外側前額葉激活增強[17]；也有研究發現成人相比兒童右側額下回激活增強[18]。前人研究結果并不完全一致，可能由于不一樣的研究和分析方法，但這些研究中只是選擇了兩個年齡組作比較，未體現出發展的連續性。EEG表明嬰兒已經開始使用額葉系統(frontal systems)進行反應抑制，而且這些系統在整個童年期都在發展，直到青春期后期，發育接近成人水平[19]。筆者猜測，額下回的發育與額葉系統的發育軌跡保持一致，其可能表現為在青春期前期隨年齡增長而逐漸發育，青春期后期發育趨于平緩而逐漸成熟，接近成人水平。而且這與腦灰質體積的變化基本保持一致[20]。目前沒有針對中國兒童青少年腦抑制功能發展的研究報告，國內外兒童青少年腦發育可能也存在略微差異。筆者在前人研究的基礎上加大樣本的同時，采用Go/NoGo范式，利用無損傷的MR腦功能成像fMRI探討8～17歲中國兒童青少年額下回的發育軌跡。

1 材料與方法

1.1 實驗對象

42名兒童青少年(男20名，女22名)，年齡在8～17歲之間(8歲6名、9歲6名、10歲3名、11歲4名、12歲6名、13歲4名、14歲5名、15歲4名、16歲2名、17歲2名)，平均年齡為(11.8±2.7)歲，并且得到家長同意，簽署了家長知情同意書。所有的兒童都經過兒童韋氏量表(WISC-R)測試，IQ都大于80且都是右利手。所有兒童都經過了基于精神疾病統計手冊(statistical manual of mental disorders，DSM-IV)的臨床檢查和面試，排除了所有的神經和精神的疾病。共有63名參與本實驗，排除掉抖動超過2 mm，轉動超過2°的被試后還剩下42名，用于進一步的統計分析。

1.2 實驗任務設計

采用經典實驗范式Go/NoGo任務(參考Menon et al.2001年的實驗設計)。在任務的Go組塊中，先誘導被試進行一些重復的刺激形成臨時的響應習慣，然后在Go/NoGo組塊中，一個隨機出現的抑制刺激就會夾在前面的重復刺激中出現。Go/NoGo任務需要的是運動反應抑制和選擇性注意的能力，而不會過度的加載工作記憶。程序設計如下，先是30 s的休息時間，然后是連續10次Go和Go/NoGo交替出現，每次26 s，最后是一個30 s的休息時間。休息階段，屏幕上只有一個十字叉，在Go條件，隨機出現13個字母，不包括字母V，如果被試看到一個字母，就按下鍵做出反應；而當Go/NoGo條件，依然是隨機出現13個字母，其中字母“V”7個，其他字母6個，當看到字母V的時候，則不要按鍵，不是V的其他字母，則按鍵做出反應。所有的刺激都是采用IFIS-SA(Invivo Corporation,America)刺激系統來完成的。所有被試都使用右手的食指來按鍵。

1.3 磁共振掃描參數

所有實驗都在我們上海磁共振重點實驗室的3.0 T Trio Tim機器上完成的。先使用T1WI(TR 440 ms，TE 2.46 ms，反轉角90°，矩陣256×320，FOV 220 mm×220 mm，層數32層，層厚3 mm，層間距1 mm)掃描一個結構像用來精確的解剖定位。然后使用T2*WI(TR 2000 ms，TE=30 ms，反轉角90°，矩陣64×64，FOV 220 mm×220 mm，層數32層，層厚3mm，層間距1 mm，體素大小為3.4 mm×3.4 mm×3 mm)配合任務設計，一共掃描160幀的MR圖片。

表1 行為學統計結果Tab.1 The behavioral results

表2 成功反應抑制(NoGo-Go)激活腦區(FDR矯正P<0.01，結果只顯示大于10個體素的激活團塊)Tab.2 Brain regions of successful response inhibition(NoGo-Go)(FDR correct P<0.01,only activation of more than 10 voxels will be reported)

表3 錯誤監測(FA-CR)激活腦區(FDR矯正P<0.05，結果只顯示大于10個體素的激活團塊)Tab.3 Brain regions of error processing(FA-CR)(FDR correct P<0.05,only activation of more than 10 voxels will be reported)

1.4 行為學數據分析

對于反應時間和反應準確性，都由IFIS-SA在實驗中自動記錄。通過整理計算出每一名被試的平均反應時間(response time，RT)、反應正確率(accuracy)、反應錯誤率(error rate)。然后使用SPSS軟件統計Go和Go/NoGo條件下平均反應時間及反應正確率與年齡的相關性。

1.5 fMRI數據分析

使用SPM8(基于Matlab的一個軟件程序包)進行數據后處理。首先去除每次掃描的前15個時間點，以保證圖像采集于穩定的磁場狀態。然后頭動校正，通常以掃描的第一幀圖像作為參考；空間標準化,用MNI坐標系，體素大小為2 mm×2 mm×2 mm；平滑，平滑核取[6 6 6]。經過頭動分析后，排除掉平動超過2 mm，轉動超過2°的被試者，用于進一步的統計分析。

圖1 NoGo-Go腦激活圖像(FDR矯正P<0.01)。L：左側；R：右側 圖2 FA-CR腦激活圖像(FDR矯正P<0.05)。L：左側；R：右側 圖3 8～15 歲兒童青少年右側眶部額下回激活強度與年齡的相關擬合曲線(R2線性=0.184)圖4 8～17歲兒童青少年右側眶部額下回激活強度與年齡的相關擬合曲線(藍色為一次擬合，紅色為二次擬合)(R2 線性=0.074；R2 二次=0.112)Fig.1 Brain activation image of NoGo-Go(FDR corrected P<0.01).L:Left.R:Right.Fig.2 Brain activation image of FA-CR(FDR corrected P<0.05).L:Left.R:Right.Fig 3 The fi tting curve of the activation of right orbital inferior frontal gyrus with age during 8—15 years(R2 linear=0.184).Fig.4 The fi tting curve of the activation of right orbital inferior frontal gyrus with age during 8—17 years(Blue:Linear fi tting.Red:Quadratic fi tti ng)(R2 linear=0.074.R2 two times=0.112).

成功反應抑制分析：在specify 1st-level，定義NoGo與Go兩個條件，并用所有反應正確的NoGo減去Go條件，得到每一名被試的contrast圖像。然后在specify 2nd-level，隨機效應模型用于組分析，作單樣本t檢驗，得到大腦激活圖像。錯誤監測分析：在specify 1st-level，定義FA(false alarms，NoGo條件中錯誤按鍵)與CR(correct rejections，NoGo條件中成功抑制)兩個條件，并用FA減去CR條件[10](其中有3名無FA錯誤)，其他步驟同上。額下回激活強度與年齡作相關：定義ROI，由組分析得到的大腦激活圖像，找到額下回激活峰值坐標，以此坐標為球心，4 mm為半徑做球，并檢查ROI內所有體素都在大腦內部[14]。然后得到每一位被試ROI內激活平均強度值，與年齡做相關分析。

2 結果

2.1 行為學結果

具體見表1。所有Go與Go/NoGo中RT(不包括漏按的)與年齡呈顯著負相關(r=－0.47，P=0.002)，反應正確率與年齡成顯著正相關(r=0.48，P=0.001)，可見兒童青少年在生長發育過程中反應抑制能力逐漸發展。Go/NoGo中Go的平均反應時最長，NoGo錯誤按鍵平均反應時最短[(488±62)ms>(470±62)ms>(420±110)ms)]，可見參與者在Go/NoGo條件下更加謹慎。Go條件中平均正確率最高，NoGo的平均正確率最低(99.7%±0.7%>99.5%±1.5%>89.5%±8.9%)。而平均錯誤率在Go條件中最低，在NoGo條件中最高。

2.2 fMRI結果

2.2.1 成功反應抑制

如圖1所示，成功反應抑制(NoGo-Go)主要激活區位于右側大腦半球，主要有雙側額下回、額中回、額上回，雙側腦島，雙側頂下小葉，雙側緣上回，右側頂上小葉，雙側顳上回，右側顳中回，雙側扣帶回，雙側尾狀核，右側輔助運動區(表2)。

2.2.2 錯誤監測

如圖2所示，錯誤監測(FA-CR)主要激活區有雙側額下回，雙側前扣帶回，右側額上回和輔助運動區，左側額中回(表3)。

2.3 額下回激活強度與年齡的相關分析

2.3.1 成功反應抑制

由右側額下回峰值坐標(30 18 －12)定義的ROI，與年齡并無顯著相關性。而由右側額下回的另一峰值坐標(40 22 －10)(具體位于右側眶部額下回)定義的ROI，結果發現，在8～15歲年齡段，右側眶部額下回激活強度與年齡呈顯著正相關(r=0.43，P=0.007)，如圖3所示。8～17歲兒童青少年右側眶部額下回激活強度與年齡呈正相關，如圖4藍色曲線，但相關性并不大(r=0.27，P=0.08)，再做二次擬合，如圖4紅色曲線，發現青春期后期右側額下回激活強度增加趨于平緩，甚至略有下降。左側額下回激活強度與年齡的相關性類似于右側額下回，同樣在8～15歲期間激活強度與年齡呈顯著正相關(r=0.37，P=0.02)，青春期后期趨于平緩。

2.3.2 錯誤監測

在錯誤監測中，8～17歲兒童青少年右側額下回激活強度與年齡呈顯著正相關(r=0.39，P=0.01)。前扣帶回與年齡無顯著相關性。

3 討論

本研究以8～17歲兒童青少年為研究對象，采用經典實驗范式Go/NoGo任務，結合fMRI技術，探討兒童青少年運動反應抑制能力和錯誤監測能力的發展。結果顯示，隨著年齡的增長，反應時顯著減少，反應正確率顯著提高，表明隨年齡的增長反應抑制更加快速有效。

本組結果表明，參與反應抑制的腦區主要有額下回、額中回、額上回、腦島、輔助運動區、扣帶回、頂下小葉、顳上回、顳中回、基底神經節等。本組結果與前人研究基本一致。其中額下回是參與反應抑制關鍵的腦區[12-15]，在錯誤監測中也發揮重要作用[10]。可見對于額下回發育方面的研究至關重要，然而很多研究只是取兩個年齡段，如兒童與成人比較或成人與青少年比較[16-18]，只是成熟前和成熟后的比較，未體現發展的連續性。而Tamm等[15]對19名年齡在8～20歲的兒童和成人研究，發現在反應抑制功能活動中左側額下回激活強度與年齡呈正相關，但并未報道右側額下回激活與年齡的關系，以及錯誤監測中額下回隨年齡的變化。筆者在加大樣本量的同時，體現出了額下回發展的連續性。對于成功的反應抑制，結果發現右側眶部額下回以及左側額下回的生長發育與年齡并非簡單的線性關系，對于8～15歲兒童青少年右側眶部額下回以及左側額下回激活強度與年齡呈顯著正相關，到了青春期后期激活強度不再線性增加而是趨于平緩甚至略有下降。可能由于兒童期額下回發育尚未成熟，在反應抑制時需要花費更多的時間，甚至聯合其他腦區來共同完成任務[15]。隨著額下回逐漸成熟，其在反應抑制中參與度逐漸加大，激活強度自然增加，到了青春期后期，額下回發育趨于成熟，甚至接近成人水平，自然不需要費太大力氣，即表現為額下回激活強度沒有太大，就可以很好地完成抑制任務。

在錯誤監測中，右側額下回激活強度與年齡呈顯著正相關，即對于錯誤按鍵，年長的反應更加強烈，隨著額下回的逐漸成熟，可能年長的在面對錯誤按鍵時心理活動更大，會思考要采取更多更全面的策略來應對接下來的任務，避免按鍵再失誤，則行為學上表現為年長的正確率較高。前扣帶回(ACC)在錯誤監測中起到沖突監測作用，有研究表明其與年齡有相關性[21]，但本組結果并未發現ACC與年齡有顯著相關性。可能由于研究方法，被試選取，年齡段選取等方面的差異。

反應抑制的腦激活圖像顯示，右半球激活強度高于左半球，這與前人研究結果一致[9]。對于反應抑制關鍵的腦區額下回，也同樣表現為右側額下回激活強度高于左側。可見，右側額下回在反應抑制中相對更為重要[12-14]。

總之，額下回是反應抑制關鍵的腦區，特別是右側額下回。其在青春期前期隨年齡增長而逐漸發育，青春期后期發育趨于平緩而逐漸成熟，接近成人水平。這也說明經過青春期的發育，腦的抑制功能得到進一步完善，可以更好的控制自我的行為。

本研究還存在一些不足，首先我們只觀測了8～17歲的兒童和青少年，今后的研究要加大樣本量，并且把18歲以后的成人組也納入研究的范圍，這樣更有利于觀測腦抑制功能的發育、發展以及成熟。此外筆者采用了經典的block設計，block設計的優點是簡單、檢測效率高，對小孩來說執行起來并不困難；但是block設計帶來的一些不利的因素，就是復雜的心理活動相互重疊和干擾，不利于做多個認知功能的分析，這也是本研究不足的地方。

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