精氨酸加壓素致心律失常的機制研究進展

劉衍恭，劉 剛綜述 鄭明奇審校

精氨酸加壓素致心律失常的機制研究進展

劉衍恭，劉 剛綜述 鄭明奇審校

精氨酸加壓素（AVP）是一種由下丘腦的視上核和室旁核的神經細胞分泌的9肽激素，其擁有著廣泛的心血管作用，并在心血管疾病中發揮著重要作用。其促進水重吸收抗利尿作用和收縮血管維持血壓作用已廣為所知，并部分用于臨床治療。此外在動物實驗中觀測到長期使用AVP拮抗劑能夠改善心室重構、降低心律失常發生的現象，但具體機制仍不明確。AVP具有可以通過介導其受體（V1a受體）激活L型鈣通道、通過IP3受體抑制KCNQ鉀通道及ATP敏感性鉀通道以及升高細胞內游離鈣濃度等諸多作用，而此類作用多可見于心律失常的發生發展。現就AVP致心律失常的發生機制研究作一綜述。

精氨酸加壓素；心律失常；離子通道

精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）亦稱為抗利尿激素，是一種由下丘腦視上核和室旁核分泌的9肽激素，擁有著廣泛的心血管作用，并參與多種心血管疾病的發生發展。除調節水鈉潴留及血管收縮作用，AVP還同時具有直接調控心肌細胞，參與心肌肥大［1］、心肌纖維化［2］、心律失常［3］等作用。Van Kerckhoven et al［3］觀測到長期使用V1a受體拮抗劑可降低心律失常的發生，多種研究［3-7］也證實AVP具有部分可導致心律失常的作用，如促進心肌纖維化，以及調節L型鈣通道、KCNQ鉀通道、ATP敏感性鉀通道（adenosine triphosphate-sensitive potassium channel，KATP）等離子通道功能、升高細胞內游離鈣濃度（［Ca2+］i）等諸多可能誘發心律失常的作用。但AVP在心律失常中的具體作用仍少有研究及敘述。該文主要闡述了AVP可能參與心律失常的相關機制。

1 AVP的生理特性

現已知的AVP受體有三類：V1a受體、V2受體、V1b受體（也稱V3受體）。其均為G蛋白偶聯受體。

V2受體主要位于腎集合管細胞的基底外側膜，屬于刺激性G蛋白受體。能激活腺苷環化酶，促進cAMP的生成并激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），活化的PKA可激活AQ2水通道蛋白的合成，并促進其轉移至頂側膜，增加對水的通透性，促進水的重吸收，從而濃縮尿液、增加血容量、降低血漿滲透壓。此外AVP通過V2受體可以增強髓袢升支細段的Na+-K+-Cl-共同轉運蛋白及集合管上的上皮細胞阿米洛利敏感鈉通道的功能促進Na+的重吸收。V1b受體主要分布于腦垂體前葉，可能與促腎上腺皮質激素的釋放及中樞神經系統的調節有關。

V1a受體主要位于血管平滑肌上，但在心肌、肝臟、腦組織、腎間質、血小板等都有分布，其為磷脂酶C（phospholipase C，PLC）型G蛋白受體。AVP與V1a受體偶聯可以激活PLC，并水解4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol biphosphate，PIP2），產生三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）和二酰甘油（diacylglycerol，DAG）。IP3能夠與肌漿網上的IP3受體相結合，激活離子通道，促進肌漿網釋放Ca2+，而DAG則在Ca2+的協同下激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）。AVP可以通過PKC、PLC及［Ca2+］i變化參與血管平滑肌收縮、心肌收縮力改變等多種生物效應。

2 AVP對心臟的長期作用

與短期使用AVP迅速改變心臟前后負荷進而影響心血管功能不同。在機能正常時，AVP在長期作用中對血流動力學的改變有限［8］。Van Kerckhoven et al［3］在心梗后心衰大鼠模型（AVP濃度顯著升高）中觀測到在長期持續使用V1a受體拮抗劑后，相對于接受V2受體拮抗劑治療或不接受治療的大鼠，在心輸出量及每搏輸出量上有明顯的恢復，心律失常發生率降低，心室重構改善，但3組間平均動脈壓、中心靜脈壓、總外周阻力均無明顯差異［心梗組、V1a拮抗劑治療組、V2拮抗劑治療組的平均動脈壓分別為（13.07±0.27）、（12.93±0.27）、（12.53 ±0.27）kPa，中心靜脈壓分別為（0.51±0.15）、（0.33±0.15）、（0.27±0.09）kPa，總外周阻力為（0.17±0.01）、（0.16±0.01）、（0.19±0.01）kPa min／ml，此外V2拮抗劑組尿量增多20%］。AVP對心臟的長期作用可能主要源于對心臟的直接作用。

2.1 對心電活動的直接影響AVP通過V1a受體可對L型鈣通道、IP3受體、KCNQ鉀通道、KATP等多種離子通道產生影響。因而AVP可能通過這些離子通道較為直接地影響心電活動，參與心律失常的機制。

2.1.1 L型鈣通道 L型鈣通道是心臟電活動的重要離子通道，當ICa-L增強時會延長動作電位時程，增加復極跨壁離散度，也會使2、3位相震蕩電位除極幅度增加，形成早后除極，引發觸發性心律失常。

Kurata et al［4］在十余年前就觀測到AVP可以增強豚鼠心室肌L型鈣通道。其觀測到AVP（0.01～1 mmol／L）在傳統的全細胞膜片鉗中僅有不明顯的增強作用，但如果使用穿孔膜片鉗技術則可以觀測到顯著的增強作用。此外V1a受體拮抗劑OPC-21268以及非選擇性穿膜性激酶拮抗劑星狀孢菌素（staurosporine）均可抑制這種增強。其推測AVP對L型鈣通道的增強作用為V1a受體所介導，并需要PKC以及某些當時還未知的細胞成分的協助。

近期研究［5，9］顯示，AVP可以通過抑制KCNQ電流引發膜電位除極進而繼發性激活L型鈣通道，升高［Ca2+］i，引發血管平滑肌收縮。

Brueggemann et al［5］在A7r5細胞中觀測到100 pmol／L的AVP即可在-44～-14 mV的膜電位幅度內對KCNQ電流產生明顯的抑制作用（抑制作用為74%），并誘發動作電位。另外KCNQ離子通道拮抗劑利諾吡啶可以模擬上述現象。而KCNQ激動劑氟吡汀可以抑制由AVP引發的［Ca2+］i升高。Mackie et al［9］在腸系膜動脈血管平滑肌中也得到了類似的結果，其還觀察到L型鈣通道拮抗劑維拉帕米可以抑制利諾吡啶及低濃度AVP（30 pmol／L）所引發的腸系膜動脈收縮，但對高濃度AVP（10 nmol／L）所引發的收縮無效。

與Kurata et al［4］的猜想相符，AVP抑制KCNQ鉀通道的機制可能與V1a受體的PKC途徑有關［9］。其研究結果表明：①選擇性PKC拮抗劑鈣磷酸蛋白C本身并不改變KCNQ通道電流，但預先使用鈣磷酸蛋白C處理可完全阻止由AVP（100 pmol／L）產生的KCNQ通道電流抑制作用；②PKC強激動劑PMA可以模擬AVP作用，抑制KCNQ電流［電流幅度在-20 mV減弱（70±7）%，電導-電壓曲線正向偏移（7±2）mV］。

也有研究持不同意見，Hantash et al［10］認為AVP可對L型鈣通道產生直接的抑制作用。其在L6細胞中觀察到AVP可以快速而明顯地抑制ICa-L（最大抑制效應可為100%），但緊隨其后出現ICa-L逐步恢復。

Hantash et al［10］認為AVP所致［Ca2+］i升高主要為激活IP3受體所致，而與L型鈣通道無關。其在實驗中首先排空肌漿網中的Ca2+儲存消除對鈣通道的影響，而后通過硝苯地平敏感性Ba2+內流來觀察L型鈣通道的狀態。其觀察到AVP對Ba2+內流有明顯抑制作用，最大抑制效應為85%（而剩余電流可被鈣通道阻滯劑SK＆F 96365阻斷，其推斷為容量開放性Ca2+流入，而非ICa-L）。但隨后Ba2+內流開始逐步恢復。

實驗中預先使用PKC拮抗劑雙吲哚馬來酰亞胺及星狀孢菌素處理后，抑制作用未出現明顯改變，但恢復階段減弱甚至消失。使用V1a受體阻滯劑d-（CH2）5-Tyr（Me）-AVP（1 μmol／L）可以阻止抑制作用，但穿膜性cAMP類似物dibutyryl-cAMP（1 mmol／L）無作用。此外ATP及內皮素（與AVP同可介導Gp偶聯途徑）也表現出一定的抑制作用［11-12］。因此Hantash et al［10］推斷PKC只參與恢復作用，而與抑制作用無關，且AVP具有以V1a受體介導且為Gp偶聯受體所共有的L型鈣通道抑制作用。

但值得注意的是，近期AVP對L型鈣通道的研究中多采用血管平滑肌細胞，而血管平滑肌細胞與心肌細胞在離子通道構成及分布中都有著一定的差異，因此AVP對心肌細胞L型鈣通道的影響及意義仍需進一步研究。

2.1.2 IP3受體與蘭尼堿受體2 AVP也可以通過IP3受體途徑增加［Ca2+］i。AVP與V1a受體偶聯可以激活PLC產生IP3，并與肌漿網上的IP3受體結合，釋放Ca2+，隨后以鈣致鈣釋放的方式進一步激活肌漿網上的蘭尼堿受體2（ryanodine receptor 2，RyR2），釋放更多的Ca2+。

前面提到維拉帕米并不能抑制高濃度AVP（10 nmol／L）產生的收縮作用。Henderson et al［13］對此作了進一步研究。實驗中PKC拮抗劑鈣磷酸蛋白C和Ro-31-8220均不能抑制10 nmol／L AVP所產生的強烈收縮作用［由（297±20）μm收縮至（148±9）μm］。Henderson et al［13］在研究中發現高濃度AVP（10 nmol／L）可引發一個早期收縮，及一個持續性的晚期收縮。而鈣磷酸蛋白C及維拉帕米對晚期收縮有效，但對早期收縮無效。其提出：在晚期收縮中，增多的Ca2+來源于V1a受體介導PKC途徑激活L型鈣通道所致，而早期收縮中Ca2+來源則可能是通過IP3受體激活，進而誘發肌漿網鈣釋放所致。

正常舒張期RyR2呈關閉狀態，但過度激活的RyR2可能出現功能異常，導致舒張期Ca2+滲漏，鈣火花頻率明顯升高［14］，足夠頻率的鈣火花能夠以fire-diffuse-fire的形式形成自發性鈣波，升高［Ca2+］i并繼發性增強鈉鈣交換體（sodium-calcium exchanger，NCX），引發細胞膜除極，并可形成后除極（delayed afterdepolarization，DAD），引發各種房性、室性心律失常。現已明確先天性RyR2異常是兒茶酚胺敏感性多源性室速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）的重要原因［15］。此外RyR2功能異常也與房顫發生相關，在3種CPVT大鼠模型中，通過食道內起搏誘導，均可不同程度誘導出房顫（RyR2-R2474S+／-，70%；RyR2-N2386I+／-，60%；RyR2-L433P+／-，35.71%），而在野生型大鼠中卻未誘發成功［16］。

2.1.3 KATPKATP在正常能量代謝狀態下主要呈關閉狀態，對心肌無明顯作用。但越來越多的研究［17］表明KATP具有心臟保護作用。能量代謝異常時，ATP濃度降低，KATP開放率增加，產生外向鉀電流，縮短動作電位時程，減少鈣內流，致使心肌收縮力降低，減少心肌耗氧。此外心房中、細胞膜KATP通道功能喪失可能會導致心電不穩定性及房顫，而獲得性心臟Kir6.1通道異常可能也參與J波綜合征的形成［18］。

研究［6，19］表明AVP可抑制KATP通道電流。Shi et al［6］的研究表明，在轉染表達Kir6.1／SUR2B通道及V1a受體的HEK-293細胞中，較低濃度的AVP（300 pmol／L）即可產生對KATP通道電流明顯抑制作用［抑制作用達（16.6±8.1）%］，而最大抑制作用可達（62.9±10.7）%（最大效應濃度為10 nmol／L，半效應濃度約為2 nmol／L）。AVP可降低KATP通道開放概率而不改變電導。經KATP通道激動劑吡那地爾（10 μmol／L）處理后，通道開放概率由（0.021± 0.030）升至（0.140±0.072），而加入AVP后降至（0.037±0.026）（n＝5）。同時單通道電導未發生明顯改變［加入前為（39.1±3.3）pS，加入后為（38.0±4.7）pS］。

這也與V1受體介導的PKC途徑有關。Tsuchiya et al［19］研究表明在豚鼠心室肌細胞中，V1a受體選擇性拮抗劑以及PKC拮抗劑均可以阻止AVP對KATP通道電流的抑制作用，而V2受體選擇性拮抗劑對此沒有效果。此外其還觀察到在正常ATP濃度下，AVP不能抑制由吡那地爾導致的KATP通道激活，而且將ATP濃度鉗制在固定濃度時，即使在低ATP濃度下，AVP也不能產生抑制作用。因此其提出ATP濃度的改變是AVP抑制KATP通道電流的最終重要環節。

2.1.4 細胞內鈣濃度 Xu et al［7］在新生大鼠心肌細胞中觀察到，AVP可通過介導V1a受體，致使［Ca2+］i明顯升高。生長于蓋玻片上的貼壁細胞［Ca2+］i由（60±5）nmol／L升至（250±35）nmol／L，半效應濃度約為（0.8±0.2）nmol／L。細胞懸浮液中的懸浮細胞由（139±22）nmol／L升至（288±52）nmol／L，半效應濃度為（6.1±1.5）nmol／L。V1a受體拮抗劑可以阻止［Ca2+］i升高，但V2受體拮抗劑沒有作用。

過多的Ca2+即可對細胞電活動產生明顯的影響。如增強舒張期鈣滲漏［20］，并再次升高［Ca2+］i最終增強NCX，誘發DAD，以及形成觸發性鈣波［21］，從而導致心律失常的發生。

2.2 AVP的其他影響除直接對心肌電活動的影響外，AVP還可以通過多種方式促進心律失常的發生。

2.2.1 冠狀動脈 AVP可以通過介導冠脈上的V1a受體引發冠脈強烈收縮，從而致使心肌缺血，造成心肌功能異常及損傷，誘發心律失常。

Müller et al［22］在缺血再灌注豚鼠模型中觀察到AVP可以明顯降低冠脈血流量（血流量降低23%），并降低心功能。實驗中外周循環阻力明顯升高［盡管心輸出量降低，但收縮壓仍由（8.93±0.53）kPa升至（12.40±0.53）kPa］，靜脈氧飽和度（SVO2）由（49±4）%降至（42±4）%，冠狀竇氧飽和度（sin cor O2sat）由（29±1）%降至（21±3）%。

盡管在慢性心臟改變中，AVP對血流動力學的影響很小，但對于冠脈的影響仍有可能發揮著部分作用。

2.2.2 AVP對心肌纖維化的影響 心肌纖維化不僅會增加心肌的硬度，影響心肌機械功能；更可以由于心肌細胞被不均勻沉積的膠原分離，出現心電傳導的非均質性，以及竇房結纖維化降低竇房結功能，誘發房顫等心律失常［23］。

心肌成纖維細胞（cardiac fibroblast，CFs）增殖以及分化為合成與分泌功能更強的肌成纖維細胞（myofibroblast，MFs）是心肌纖維化的重要構成，AVP能促進CFs轉化為MFs［2，24］。AVP處理的CFs出現膠原合成能力增強，并出現MFs的相關特征，血管平滑肌肌動蛋白α（alpha smooth muscle-actin， α-SMA）表達增加，經α-SMA熒光染色顯示，細胞體積增大，胞質熒光染色亮度顯著增強，胞質內出現明顯的張力絲樣結構［2］。

3 病理狀態下AVP濃度

正常血清AVP濃度為1.0～1.5 ng／L。但在疾病狀態下，血清AVP濃度會顯著升高。NYHAⅣ級心力衰竭患者可達（5.9±6.1）ng／L，并且AVP濃度與心功能呈明顯關聯（與射血分數相關性，R＝-0.230，P＝0.018，n＝162；與心臟指數相關性，R＝-0.458，P＜0.001，n＝162）［25］。

此外病理狀態下V1a受體表達增加。Zhu et al［26］對具有嚴重心功能不全［射血分數為（11.9± 0.8）%］的終末期心衰患者及器官捐贈者的心肌細胞的研究表明，相對于心功能正常者［射血分數（60.4±2.2）%］，V1a受體表達升高近2倍，其mRNA表達升高近4倍，且與配體的親和力無明顯改變。

4 短期使用AVP的心臟保護作用

AVP本身作為一種強力的血管收縮劑已被廣泛地用于出血性休克、心臟驟停等急救中維持血流動力學穩定。但短期內使用AVP對心血管的意義遠不止如此。

Nazari et al［27］提出AVP具有顯著的心臟保護作用。在阻斷大鼠前降支10 min前分別注射生理鹽水（對照組）、不同濃度AVP、AVP+V1a受體拮抗劑及單純V1a受體拮抗劑，并于阻斷后30 min恢復血流，模擬心臟心肌梗死時缺血再灌注狀態。結果表明使用AVP后心肌梗死面積、血心肌酶、心律失常評分都有明顯的改善。其中在30 min缺血狀態下心律失常嚴重程度評分中，AVP組相對于對照組有明顯的改善，而AVP+V1a受體拮抗劑組明顯惡化，且試驗中各組在阻斷前血流動力學無顯著差異。Nazari et al［27］提出這種心臟保護功能與AVP血流動力學作用不大，而可能與V1a受體所介導的與心肌預適應相類似的反應有關。Reardon et al［28］在感染性休克的治療中發現，與使用兒茶酚胺的患者相比，使用AVP盡管不能降低總死亡率，但卻可以減少心律失常的發生（由62.9%降至37.1%）。

綜上所述，AVP除具有促進水重吸收抗利尿作用及收縮血管維持血壓作用之外，也具有促進心肌肥大、心肌纖維化、致心律失常作用。長期AVP異常致心律失常的作用可能與通過V1a受體激活L型鈣通道、IP3受體及KATP，升高［Ca2+］i，收縮冠狀動脈，致使心肌纖維化等多種機制有關，但其具體機制及意義仍需要進一步研究。

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R 331.3+8

A

1000-1492（2015）12-1838-05

時間：2015-11-18 10：12：35

http：／／www.cnki.net／KCMS／detail／34.1065.R.20151118.1012.066.html

2015-05-22接收

國家自然科學基金（編號：81100127）

河北醫科大學第一醫院心內一科，石家莊 050031

劉衍恭，男，碩士研究生；

鄭明奇，男，副教授，副主任醫師，碩士生導師，責任作者，E-mail：mzheng2020＠163.com