電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療對晚期肺癌患者生存時間及血清學指標的影響

張海容

（浙江省寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院呼吸內科，浙江 寧波 315800）

·臨床論著·

電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療對晚期肺癌患者生存時間及血清學指標的影響

張海容

（浙江省寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院呼吸內科，浙江 寧波 315800）

目的分析電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療對晚期肺癌患者生存時間以及血清學指標的影響。方法選擇2011年7月-2012年7月在該院接受住院治療的晚期肺癌患者86例作為研究對象，按照隨機數(shù)表法將所有入組患者分為觀察組（43例）接受電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療，對照組（43例）接受單純全身化療，比較兩組患者的血清腫瘤標記物水平、基質金屬蛋白酶（MMP）含量、T細胞亞群水平及生存時間等差異。結果①觀察組患者接受治療后血清CEA、NSE、CYFRA21-1及CA199等腫瘤標志物水平均明顯低于對照組患者（P＜0.05）；②觀察組患者接受治療后血清MMP-2、MMP-9及CD8+水平低于對照組，CD4+和CD4+/CD8+水平高于對照組（P＜0.05）；③觀察組患者接受治療后1年生存率高于對照組，平均生存期及中位生存時間明顯長于對照組（P＜0.05）。結論電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療可以有效降低晚期肺癌患者血清腫瘤指標及血管生成因子水平，提升全身免疫功能及生存時間。

晚期肺癌；電子支氣管鏡；介入冷凍治療；生存時間

肺癌屬于臨床常見惡性腫瘤，早期臨床癥狀不明顯不易發(fā)現(xiàn)，不少患者至晚期才確診，錯失手術機會[1]。全身化療是晚期肺癌患者的主要治療手段，可以有效殺滅腫瘤細胞以延長患者生存時間，但是存在較多的副作用、患者承受巨大痛苦。介入冷凍治療為近年出現(xiàn)的腫瘤患者非手術治療手段，其治療機制為通過冷凍引起組織細胞外和細胞內冰結晶形成，導致細胞脫水、胞內電解質改變、膜脂蛋白變性、腫瘤細胞死亡[2-3]。同時冷凍可以導致血管痙攣及血管內皮受損、腫瘤局部血液循環(huán)受阻，導致腫瘤組織缺血、腫瘤細胞死亡。本次研究主要分析電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療對晚期肺癌患者生存時間以及血清學指標的影響。具體匯報如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇于2011年7月-2012年7月在本院接受住院治療的晚期肺癌患者86例作為研究對象，均經(jīng)臨床病理證實，按照隨機數(shù)表法將所有入組患者分為觀察組及對照組，每組各43例。觀察組患者接受電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療。其中，男性24例，女性19例；年齡57～76歲，平均（65.92±9.83）歲；非小細胞癌35例，小細胞癌8例；對照組患者接受單純全身化療。其中，男性23例，女性20例；年齡54～77歲，平均（64.68±9.36）歲；非小細胞癌34例，小細胞癌9例。兩組患者的基線資料包括性別、年齡及腫瘤類型等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者接受全身化療，非小細胞癌患者采用NP方案：諾維本25 mg/m2，第1、8天靜脈注射，順鉑40 mg靜脈注射3 d。小細胞癌患者采用CE方案：卡鉑400 mg第1天靜脈注射，第1～5天足葉乙苷100 mg靜脈注射，以28 d為1個治療周期。觀察組患者在全身化療基礎進行電子支氣管鏡下介入冷凍治療，具體如下：首先行電子支氣管鏡檢查以了解腫瘤生長部位、大小、支氣管阻塞程度，術前禁食4 h，采用2%的利多卡因進行霧化吸入麻醉。患者入室后連接心電圖、血氧飽和度及無創(chuàng)血壓，采用K300冷凍治療機進行冷凍，酒精消毒后經(jīng)支氣管鏡工作通道將金屬探頭插入瘤體病灶內，控制開關2 min后發(fā)現(xiàn)瘤體發(fā)白脫水，隨后停止冷凍讓其自然融化，3～4 min后完成1次冷凍融循環(huán)。對于較大瘤體可以選擇多方位冷凍，若過程中出現(xiàn)出血可以采用APC進行止血。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清腫瘤標記物水平兩組患者接受不同治療前后抽取外周靜脈血，采用法國Cis公司生產(chǎn)的放免試劑盒測定癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇酶（neurone specific enolase,NSE）、細胞角質素片斷抗原（CYFRA21-1）及糖鏈抗原19-9（CA199）水平。

1.3.2 血清基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）含量及T細胞亞群水平患者接受不同治療后抽取外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA法）測定MMP-2及MMP-9水平，采用流式細胞儀測定T細胞亞群水平，包括CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。

1.3.3 生存時間兩組患者接受治療后進行長期隨訪，判斷治療后1年生存率，平均生存期及中位生存時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗、治療前后比較采用兩配對樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血清腫瘤標記物水平

觀察組患者接受電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療后，血清CEA、NSE、CYFRA21-1及CA199等腫瘤標志物水平均明顯低于對照組患者（P＜0.05），具體見表1。

2.2 血清MMP含量及T細胞亞群水平

觀察組患者接受電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療后，血清MMP-2、MMP-9及CD8+水平低于對照組，CD4+和CD4+/CD8+水平高于對照組（P＜0.05），具體見表2。

2.3 生存時間

觀察組患者接受電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療后，1年生存率高于對照組，平均生存期及中位生存時間明顯長于對照組（P＜0.05），具體見表3。

表1 兩組患者接受不同治療前后的血清腫瘤標記物水平比較（ng/ml±s）

表1 兩組患者接受不同治療前后的血清腫瘤標記物水平比較（ng/ml±s）

組別CEANSECYFRA21-1CA199治療前治療前治療前治療前治療后觀察組95.38±9.6222.73±3.7287.63±7.3327.69±4.0737.27±5.829.73±0.7650.09±5.8232.66±3.74對照組94.17±9.8755.09±6.8186.29±7.6558.15±8.6238.16±6.9320.73±1.8551.33±6.5650.72±4.62 t值0.3827.2930.2198.1420.3099.3840.1666.385 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05治療后治療后治療后

表2 兩組患者接受不同治療后的血清血清MMP含量及T細胞亞群水平比較（±s）

表2 兩組患者接受不同治療后的血清血清MMP含量及T細胞亞群水平比較（±s）

組別MMP-2/（ng/L）MMP-9/（ng/L）CD4+CD8+CD4+/CD8+觀察組34.28±4.3335.28±5.020.49±0.050.21±0.041.65±0.20對照組75.09±7.3877.37±8.130.40±0.060.29±0.071.42±0.16 t值6.4925.2944.1834.5635.092 P＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表3 兩組患者接受不同治療后的生存時間比較

3 討論

肺癌為我國常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率均呈逐年上升的趨勢，晚期肺癌患者更是錯失了最佳手術時機，多采用全身化療來延長生命并提高生活質量。全身化療可以在短期內取得確切治療效果，但在化療過程中正常細胞與腫瘤細胞一同被消滅，導致各類副作用發(fā)生、患者免疫功能下降、骨髓抑制及消化系統(tǒng)功能障礙[4]。鑒于單純全身化療存在的局限性，加入另一種非手術治療方式進行聯(lián)合治療有望在提升治療效果的前提下，減輕患者的痛苦。經(jīng)支氣管鏡下介入冷凍治療是中晚期肺癌的重要治療手段，應用此技術對患者進行合理治療有望一定程度上延長患者的生存時間并減輕治療痛苦[5-6]。

血清腫瘤標志物為腫瘤組織及細胞內由于癌基因異常表達所產(chǎn)生的抗原及活性物質，可以有效反映腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程。CEA為一類糖蛋白，正常人體中血清水平極低，在診斷內胚層惡性腫瘤、肺腺癌中陽性率極高[7]。NSE是一種糖裂解酶，存在于人體神經(jīng)組織中，是小細胞肺癌的特異性敏感指標，可以用于小細胞肺癌患者的治療反應，一般患者有效治療后NSE水平可迅速下降。CYFRA21-1為一類可溶性酸性多肽，主要分布于上皮腫瘤細胞的胞漿內，當腫瘤細胞死亡時細胞角蛋白大量降解，溶解片段釋放入血導致血清CYFRA21-1水平升高[8]。CA199主要由唾液糖脂及唾液糖蛋白組成，屬于非特異性腫瘤相關抗原，在多種上皮類惡性腫瘤血清中可見增高，晚期肺癌患者陽性率高[9]。上述研究中對兩組患者的血清腫瘤指標水平，結果顯示：觀察組患者接受治療后血清CEA、NSE、CYFRA21-1及CA199等腫瘤標志物水平均明顯低于對照組患者（P＜0.05），提示電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療在治療晚期肺癌中具有切實療效，可以顯著降低一系列腫瘤相關指標。

基質金屬蛋白酶（MMP）屬于內切蛋白酶家族，其中，MMP-2及MMP-9是其主要亞型。MMP-2及MMP-9的激活狀態(tài)可以降解Ⅳ型膠原、彈性蛋白等細胞外基質成分。在肺癌患者中，MMP-2及MMP-9被大量激活并降解腫瘤細胞基底膜、突破基質屏障后促使腫瘤轉移發(fā)生[10]。MMP是惡性腫瘤的重要侵襲能力指標之一，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中其血清水平會隨之改變，故目前較多臨床研究將其作用判斷及指導治療方案的客觀指標之一[11]。上述研究結果顯示：觀察組患者接受治療后血清MMP-2、MMP-9水平低于對照組（P＜0.05），提示電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療可以有效降低晚期肺癌患者的腫瘤侵襲性。患者的全身免疫功能狀態(tài)對于疾病的走向及轉歸中均發(fā)揮重要作用，晚期肺癌患者本身免疫功能降低，經(jīng)全身化療后免疫系統(tǒng)進一步受到攻擊，成為后期腫瘤復發(fā)轉移的隱患[12-13]。上述研究結果顯示：觀察組患者接受治療后血清CD8+水平低于對照組，CD4+及CD4+/CD8+水平高于對照組（P＜0.05），提示電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療可以一定程度上優(yōu)化患者的全身免疫狀態(tài)，對于患者的自身防御能力提升有益。

對于晚期惡性腫瘤患者而言，所有的治療目的均為延長有質量的生存時間，上述研究顯示觀察組患者接受治療后1年生存率高于對照組，平均生存期及中位生存時間明顯長于對照組（P＜0.05），提示電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療具有確切的臨床治療效果。綜上所述，得出以下結論：電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療可以有效降低晚期肺癌患者血清腫瘤指標及血管生成因子水平，提升全身免疫功能及生存時間，值得在日后臨床實踐中推廣應用。

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Observation of advanced lung cancer patients with endobronchial tuberculosis treated by endoscopic interventional and systemic chemotherapy on survival time and serological indicator

Hai-rong ZHANG
(Department of Respiratory Diseases,Beilun People's Hospital,Ningbo, Zhejiang 315800,P.R.China)

【Objective】To observe the influence factors of advanced lung cancer patients with endobronchial tuberculosis treated by endoscopic interventional and systemic chemotherapy on survival time and serological indicator.【Methods】86 cases of advanced lung cancer patients from July 2011 to July 2012 in our hospital,according to stochastic indicator method divided into observation group(43 cases)received endobronchial tuberculosis treated by endoscopic interventional and systemic chemotherapy,control group(43 cases)received pure systemic chemotherapy, compared serum tumor markers,MMP,content and level of T cell subgroup,survival time.【Results】Observation group patients'serum CEA,CA199,NSE,CYFRA21-1 levels were significantly lower than control group patients (P＜0.05);Observation group patients'serum levels of MMP-2,MMP-9,CD8+levels were lower than control group, CD4+,CD4+/CD8+levels were higher than control group(P＜0.05);Observation group patients'1 year survival rate was higher than control group after treatment,average survival period and the median survival time were significantly longer than control group(P＜0.05).【Conclusion】Endoscopic interventional treatment combined with systemic chemotherapy can effectively reduce advanced lung cancer patients'angiogenesis factor levels and serum tumor marker,improve body immune function and survival time.

advanced lung cancer;electronic bronchoscope;interventional cryotherapy;survival time

R734.2

A

1005-8982（2015）31-0062-04

2015-04-06