老年2型糖尿病白細胞介素-6、C反應蛋白、血管內皮生長因子與大血管病變的相關性

張月華　周嘉強(浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院內分泌科，浙江　杭州　3006)

?

老年2型糖尿病白細胞介素-6、C反應蛋白、血管內皮生長因子與大血管病變的相關性

張月華周嘉強1(浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院內分泌科，浙江杭州310016)

〔摘要〕目的探討老年2型糖尿病(T2DM)患者血清白細胞介素(IL)-6、C反應蛋白(CRP)、血管內皮生長因子(VEGF)的變化與大血管病變的相關性。方法53例T2DM合并大血管病變的患者納入觀察組，45例T2DM未合并大血管病變患者納入對照組，同期同齡正常體檢者30例納入正常組，比較三組血清IL-6、CRP、VEGF水平。結果與正常組相比，觀察組和對照組的甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)、CRP、IL-6及VEGF水平具有顯著性差異(P＜0. 05);而與對照組比較，觀察組僅FPG、2 h PBG、CRP、IL-6及VEGF水平顯著升高(P＜0. 05)。CRP及IL-6水平與TC、LDL、FPG、2 h PBG呈正相關，與HDL、TG無相關性; VEGF水平與TC、LDL、FPG、2 h PBG呈正相關，與HDL呈負相關，與TG無相關性; CRP、IL-6及VEGF間相互呈正相關。結論T2DM合并大血管病變患者血中CRP、IL-6及VEGF水平明顯升高，CRP、IL-6及VEGF可能參與T2DM大血管病變的發生和發展，對大血管病變的預測具有一定的臨床意義。

〔關鍵詞〕2型糖尿病;大血管病變;白細胞介素-6; C反應蛋白;血管內皮生長因子

1武警浙江總隊嘉興醫院內分泌科

第一作者:張月華(1975-)，女，在職碩士，主治醫師，主要從事內分泌代謝疾病研究。

2型糖尿病(T2DM)患者常出現大血管病變、腎衰竭、眼病等并發癥，其中以大血管病變最為常見，約占T2DM并發癥的75%，是患者致殘致死的主要原因〔1〕。大血管病變主要包括高血壓、冠心病、腦血管病變和下肢血管病變等，其病變基礎均為動脈粥樣硬化，而血管內皮功能紊亂是動脈粥樣硬化出現解剖學改變之前的最早表現〔2〕。血管內皮生長因子(VEGF)作為一種血管活性因子，可以促進血管發生、形成，內皮細胞增殖、遷移，增強血管通透性，其水平升高是內皮細胞損傷及功能紊亂的重要標志物;炎癥反應在T2DM內皮損傷和血管中膜病變的發生、發展中起著重要作用〔3〕，而炎性因子C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-6是局部血管損傷的重要標志物。本研究通過檢測糖尿病合并大血管病變患者血清CRP、IL-6及VEGF水平，探討其在T2DM大血管病變發生發展中的作用。

1　資料與方法

1. 1一般資料符合1999年WHO糖尿病診斷標準的T2DM患者98例，以其中53例合并大血管病變的作為觀察組，45例未合并大血管病變的作為觀察組，同期同齡正常體檢者30例作為正常組。觀察組男25例，女28例;年齡62～86歲，平均(72. 1±7. 1)歲;對照組男22例，女23例;年齡60～85歲，平均(70. 3±6. 9)歲;正常組30例，男14例，女16例;年齡61～86歲，平均(71. 5±6. 6)歲。均除外自身免疫性疾病、發熱、慢性炎癥、血尿、白細胞計數增高、嚴重肝腎不全、腫瘤等疾病，3組年齡、性別差異無統計學意義。大血管病變者必須符合至少以下一項標準:①經冠脈造影或冠脈CT確診的臨床冠心病;②頭顱CT或磁共振成像(MRI)檢查確診的腦梗死;③多普勒超聲檢查確診的下肢動脈病變，下肢動脈有廣泛性不規則狹窄或節段性閉塞;④既往有冠心病，陳舊腦梗死或其他腦血管病史。

1. 2檢測方法均抽取晨起空腹靜脈血，加入抗凝管中，3 000 r/min離15 min，分離上層血清于－70℃低溫保存待檢。采用日立7080全自動化分析儀檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和CRP;采用葡萄糖氧化酶法測空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PBG);采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法(ELISA)測定血清VEGF水平(試劑盒購于晶美生物工程有限公司);采用放免法測定IL-6水平(試劑盒購自解放軍總醫院科技開發中心)。操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1. 3統計學方法采用SPSS16. 0軟件包進行t檢驗和Pearson雙變量分析。

2　結果

2. 1三組各生化指標比較與正常組相比，觀察組和對照組TC、TG、LDL、HDL、FPG、2 h PBG、CRP、IL-6及VEGF水平具有顯著性差異(P＜0. 05);而與對照組比較，觀察組僅FPG、2 h PBG、CRP、IL-6及VEGF水平顯著升高(P＜0. 05)。見表1。

2. 2觀察組各指標間相關性分析CRP水平與TC、LDL、FPG、2 h PBG、IL-6、VEGF水平呈正相關，與HDL、TG無相關性; IL-6水平與TC、LDL、FPG、2 h PBG、CRP、VEGF呈正相關，與HDL、TG無相關性; VEGF水平與TC、LDL、FPG、2 h PBG、IL-6呈正相關，與HDL呈負相關，與TG無相關性。見表2。

表1　三組各生化指標比較(x ±s)

表2　觀察組各指標間相關性分析

3　討論

T2DM大血管病變的病理基礎是動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化除脂質代謝紊亂外，慢性低水平炎癥反應在患者血管內皮損傷和膜病變的發生發展中起著至關重要的作用〔4～6〕。T2DM是一種亞臨床炎性疾病，炎性因子IL-6、CRP與T2DM大血管病變的發生發展和預后有密切關系〔7，8〕。由于IL-6可刺激肝臟細胞合成CRP，二者在患者體內含量的變化具有一定的相關性;由于T2DM患者長期持續的高血糖使機體處于中毒應激狀態，可引起血管內皮及特異性組織損傷，導致機體VEGF 及CRP水平升高，因此推測VEGF、CRP水平的變化呈正相關。

IL-6由活化單核細胞、血管內皮細胞及成纖維細胞等多種細胞合成，可通過體液和細胞免疫功能影響炎癥反應和宿主防御，是聯系全身免疫反應與局部血管損傷的主要體內循環物質; CRP作為臨床上最顯著的炎癥標志物，具有免疫識別及免疫調節功能，它能增強白細胞反應性，牢固補體的固定，增強炎癥部位細胞碎片清除能力，通過可激活補體的經典途徑，消耗補體，釋放組胺等炎性介質。動脈粥樣硬化斑塊中存在CRP，CRP可能通過誘導黏附因子表達、激活補體等途徑產生促炎癥和動脈粥樣硬化形成作用〔9〕，說明CRP不僅僅是一種炎癥標記物，還可能是動脈粥樣硬化的病理形成過程中的獨立危險因素〔10〕。本研究結果提示IL-6、CRP是老年T2DM發生大血管病變的重要危險因素，可能參與了T2DM患者大血管病變的發生和發展。

VEGF作為一種促進血管生成、生長的活性因子，可特異性地促進血管內皮細胞的有絲分裂，通過與細胞表面相應受體結合，激活胞內的信號轉導途徑，活化血管平滑肌細胞，促進血管內皮細胞的生長〔11〕。Sasso等〔12〕研究顯示，伴有冠心病的糖尿病患者的VEGF mRNA及蛋白表達水平均顯著高于非糖尿病患者。本研究結果說明VEGF可作為糖尿病患者是否并發大血管病變的血清學標志。CRP、IL-6及VEGF三者之間相互呈正相關，但目前三者間是否存在相互調節作用及其調節機制如何尚不明確，仍待進一步研究。

4參考文獻

1王瑞英，禹遠遠，王綿，等.血管內皮功能與2型糖尿病患者大血管病變的關系〔J〕．中國老年學雜志，2010; 30(12): 1730-1.

2 Orasanu G，Plutzky J. The pathologic continuum of diabetic vascular disease〔J〕．J Am Coll Cardiol，2009; 53(5S): S35-42.

3 Sjohoim A，Nystron T. Endothelial inflammation in insulin resistance〔J〕．Lancet，2005; 365(9459): 610-4.

4 Loppnow H，Werdan K，Buerke M. Vascular ceils contribute to atherosclerosis by cytokine- and innate-immunityrelated inflammatory mechanisms 〔J〕．Innate Immun，2008; 14(2): 63-8.

5洪旭，陳海平，于恒池．老年2型糖尿病患者血清炎癥因子水平及其與大血管病變的相關性〔J〕．中國糖尿病雜志，2011; 19(8): 571-4.

6 Lobbes MB，Lutgens E，Heeman S，et al．Is there more than C-reactive protein and fibrinogen? The prognostic value of soluble CD40 ligand，interleukin-6 and oxidized low-density lipoproteinwith respect to coronary and cerebral vascular disease〔J〕．Atherosclerosis，2006; 187(1): 18-23.

7馬建國，徐素文，沈路陽，等.血清超敏C反應蛋白白細胞介素測定與糖尿病大血管病變的相關性〔J〕．檢驗醫學與臨床，2008; 5(23):1413-4.

8 Ridker PM，Lüscher TF．Anti-inflammatory therapies for〔J〕．Eur Heart J，2014; 35(27): 1782-91.

9 Danesh J，Wheeler JG，Hirschfield GM，et al．Creactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease〔J〕．N Engl J Med，2004; 350(14): 1387-92.

10卓綺玲，林增文.高敏-CRP心血管疾病的獨立危險因子〔J〕．國外醫學·臨床生物化學與檢驗學分冊，2004; 25(1): 72-3.

11許慶，李平，何皖偉，等. 2型糖尿病患者血清APN、VEGF水平與大血管病變的關系〔J〕．中國老年學雜志，2010; 30(16): 2343-5.

12 Sasso FC，Torella D，Carbobaba O，et al．Increased vascular endothelial growth factor expression but impaired vascular endothelial growth factor receptor signaling in the myocardium of type 2 dibetic patients with chronic coronary heart disease〔J〕．J Am Coll Cardiol，2005; 46(5): 827-34.

〔2014-07-15修回〕

(編輯苑云杰)

〔文章編號〕1005-9202(2015)20-5796-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 054

〔文獻標識碼〕A

〔中圖分類號〕R587. 1