利伐沙班與華法林治療左心室心尖部血栓的療效比較

李秀芬，葛振嶸，帕爾哈提·吐爾遜

利伐沙班與華法林治療左心室心尖部血栓的療效比較

李秀芬，葛振嶸，帕爾哈提·吐爾遜

目的：比較利伐沙班與華法林治療左心室心尖部血栓的療效及安全性。

方法： 31例左心室心尖部血栓患者隨機分為兩組，華法林組（n=16例）患者初始治療與低分子肝素合用，劑量2.5～3 mg，至國際標準化比值（INR）達2.0～3.0停用低分子肝素，繼續維持華法林治療，3天監測1次INR，共3次，INR穩定在2.0～3.0，以后每2周監測1次INR；利伐沙班組（n=15例）患者口服利伐沙班片劑10 mg，2次/d。隨訪時間3個月，比較兩組患者血栓消失時間、治療期間新發血栓栓塞事件以及出血事件。

結果：兩組患者在年齡、性別、合并疾病、血栓大小及藥物治療等方面差異均無統計學意義。與華法林組比較，利伐沙班組的血栓消失時間縮短[（60.00±5.50）d vs （ 71.00±8.50）d，P＜0.01]；兩組的新發血栓栓塞事件（腦栓塞、體循環栓塞）差異無統計學意義（P＞0.05），華法林組出血事件多于利伐沙班組，但差異也無統計學意義（P＞0.05）。

結論：治療左心室心尖部血栓利伐沙班較華法林起效更快，不增加出血風險。

利伐沙班；華法林；左心室心尖部血栓；抗凝藥

Methods: A total of 31 patients with left ventricular thrombus were studied, the patients were randomly divided into 2 groups: Warfarin group, n=16, the patients initially received oral warfarin and low molecular weight heparin at (2.5-3) mg/day, when the INR value reached 2.0-3.0, heparin was stopped and warfarin was continued, the INR value was monitored every 3 days for 3 times, when INR value was stably kept at 2.0-3.0, it was then monitored for every 2 weeks. Rivaroxaban group, n=15, the patients received oral rivaroxaban at 10 mg twice a day. All patients were followed-up for 3 months, the thrombus remission time, new onset of thrombosis, embolism and bleeding events during treatment period were compared between 2 groups.

Results: The patients’ age, gender, complication, size of thrombus and medication were similar between 2 groups. Compared with Warfarin group, Rivaroxaban group had the shorter thrombus remission time, (60.00±5.50)d vs (71.00±8.50) d, P＜0.01, while the new onset of thrombosis and embolism events as cerebral embolism and systemic embolism were similar between 2 groups, Warfarin group had slightly higher bleeding events, all P＞0.05.

Conclusion: Rivaroxaban had better effect than warfarin for treating the patients with left ventricular thrombus without increasing the risk of bleeding.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:559.)

左心室心尖部血栓主要見于前壁心肌梗死后或前壁心尖運動異常、左心室射血分數＜40%的患者，臨床并不少見。既往研究發現，前壁急性心肌梗死后，左心室血栓的發生率達20%～56%。血栓一旦脫落，將導致重要臟器栓塞，包括腦梗死、腎栓塞以及外周動脈栓塞等。既往的主要治療藥物局限于維生素K拮抗劑華法林，但其存在治療窗窄，頻繁監測凝血指標，患者依從性差，部分臨床醫生過高估計其出血風險，從而使其在中國的應用率非常低，即使在心房顫動（房顫）患者中也不超過10%[1]。而新型口服抗凝藥利伐沙班是直接Ⅹa因子抑制劑，由于其生物利用度高，抗凝作用可預測性好，無需頻繁監測凝血指標，與藥物、食物相互作用少等優點[2-6]，在臨床上獲得了醫生及患者的青睞，也獲得2013年利伐沙班臨床應用中國專家的一致推薦。

1 資料與方法

患者資料：納入我院2013-01至2014-05經心臟彩色多普勒檢查證實的左心室心尖部血栓患者31例，男性23例，女性8例，年齡35～76歲。心肌梗死后血栓患者13例，血栓時間均為近期發現，不超過3個月。血栓最小為13 mm×20 mm，最大為50 mm×18 mm。合并房顫9例，其余均為竇性心律。合并糖尿病6例，合并高血壓8例。排除標準：對利伐沙班或華法林過敏；活動性出血；消化性潰瘍；伴有凝血異常和有出血風險的肝損害；Ccr＜15 ml/min；血小板計數＜20×109/L。

研究方法：31例患者隨機分為利伐沙班組（n=15例）與華法林組（n=16例）。華法林組的16例患者初始治療與低分子肝素合用，劑量2.5～3 mg，至國際標準化比值（INR）達2.0～3.0停用低分子肝素，繼續維持華法林治療，3天監測1次INR，共3次， INR穩定在2.0～3.0，以后每2周監測1次INR；利伐沙班組的15例患者口服利伐沙班片劑10 mg，2次/d，不監測凝血功能。兩組觀察隨訪時間3個月。

觀察指標：療效：對比兩組患者左心室心尖部血栓消失例數、消失時間，治療期間新發血栓栓塞事件。安全性：對比兩組患者出血事件。出血包括輕微出血和嚴重出血、最嚴重出血，其中輕微出血指鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜瘀斑、關節腔積血、月經過多等；嚴重出血指肉眼血尿、消化道出血；最嚴重出血指顱內出血。

統計學處理：應用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理。兩組間數據經檢驗方差齊選用完全隨機設計，兩組比較t檢驗；計數資料用例數表示，差異比較采用χ2檢驗；兩組新發栓塞、出血事件等分類資料比較，總例數小于40例，選用Fisher’s exact test法進行分析，檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者的基線資料比較（表1）：兩組患者均在血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑及硝酸酯類藥物基礎上加用抗凝藥物。兩組患者在年齡、性別及伴發疾病等方面差異均無統計學意義。

表1 兩組患者基線資料對比

表1 兩組患者基線資料對比

注：ACEI/ARB：血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

項目利伐沙班組（n=15）華法林組（n=16）P值年齡（歲）51.60±13.3052.40±12.700.87男/女 （例）11/412/40.31陳舊性前壁心肌梗死 [例（%）]6 （40）7 （43）0.28室壁瘤 [例（%）]2 （13）3 （19）0.33既往支架置入 [例（%）]4 （27）5 （31）0.30擴張型心肌病 [例（%）]8 （53）10 （63）0.25心房顫動 [例（%）]5 （33）4 （25）0.27左心室舒張末期內徑 （mm）57.20±6.3258.18±5.780.66高血壓[例（%）]3 （20）5 （31）0.25糖尿病[例（%）]2 （13）4 （25）0.26血栓縱徑 （mm） 41.20±10.5043.32±9.520.56血栓橫徑 （mm）18.50±3.2718.86±3.020.75治療藥物[例（%）]利尿劑8 （53）9 （56）0.23 ACEI/ARB9 （60）10 （63）0.27 β受體阻滯劑11 （73）12 （75）0.29醛固酮受體拮抗劑6 （40）6 （38）0.35洋地黃類5 （33）4 （25）0.26胺碘酮3 （20）5 （31）0.25

兩組患者3個月內血栓消失例數、血栓消失時間、治療期間新發栓塞事件、出血事件比較見表2。與華法林組比較，利伐沙班組患者的血栓消失時間縮短（P＜0.01）；兩組的新發血栓栓塞事件（腦栓塞、體循環栓塞）差異無統計學意義（P＞0.05），華法林組新發出血事件多于利伐沙班組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者治療效果及安全性比較

3 討論

左心室心尖部血栓主要見于前壁心肌梗死后心尖部活動障礙，或多見于各種器質性心臟病導致心功能下降，左心室射血分數小于40%的患者。血栓一旦破碎、脫落可導致各種體循環栓塞，嚴重者可致死，故其診治需引起臨床醫生的廣泛關注。心臟二維超聲心動圖對診斷具有重要意義，其優勢在于簡單、無創、可靠，因而對左心室血栓的高危患者心動超聲心動圖是不可忽視的篩查手段。

既往Meta分析顯示，華法林可使卒中的相對危險降低64%，全因死亡率降低26%[7]。但是，華法林抗凝治療在中國使用率非常低，其原因包括治療窗窄、劑量變異性大，療效受其他藥物、食物影響大，需要較頻繁監測凝血指標等。

新型抗凝藥物利伐沙班是口服的Ⅹa因子抑制劑，在我國獲準用于非瓣膜性房顫預防卒中和非中樞神經系統全身性栓塞[8，9]，利伐沙班特異性、直接抑制游離和結合的Ⅹa因子，阻斷凝血酶生成而抑制血栓形成；口服吸收迅速完全，2～4 h達血漿峰濃度（Cmax）；與人體血漿蛋白（主要是白蛋白）結合率較高，約92%～95%。利伐沙班主要通過細胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝。1/3有活性的原型藥物經腎臟清除，2/3被代謝為無活性的代謝產物，通過糞便和尿液排泄；平均終末消除半衰期為7～11 h。具有起效迅速、療效可預測、無需常規凝血監測和常規調整劑量等優勢。

利伐沙班用于非瓣膜病房顫患者與華法林療效對比（ROCKET-AF）的Ⅲ期臨床研采用隨機、雙盲、臨床終點事件驅動設計，共納入14 264例非瓣膜病房顫患者，利伐沙班20 mg每天1次與華法林（INR 2～3）比較，結果顯示，在意向治療人群，利伐沙班組和華法林組主要療效終點事件年發生率（卒中或非中樞神經系統全身性栓塞事件）分別為1.7%和2.2%（非劣效性檢驗P＜0.001）；而治療期人群中，利伐沙班組主要療效終點事件相對風險降低21%（優效檢驗P＜0.001）；次要療效終點事件（卒中、非中樞神經系統性栓塞、心肌梗死和血管性死亡的復合事件）相對風險顯著降低15%（P=0.01），且利伐沙班組心肌梗死和全因死亡風險亦有降低趨勢。利伐沙班組大出血和臨床相關的非大出血事件發生率與華法林組相當。與華法林組相比，利伐沙班組患者顱內出血、重要器官出血和致死性出血的相對風險分別降低33%、31%和50%[4]。

本研究結果表明，利伐沙班與華法林在治療左心室心尖部血栓的療效均較好，3個月隨訪血栓消失率均≥75%，數值上似乎利伐沙班組更有優勢（87%），但差異無統計學意義，證明二者效果相當（87 % vs 75%，P＞0.05）。但在治療血栓的強度及速度上，與華法林比，利伐沙班有顯著的優勢，推測其原因其一可能與華法林藥物劑量的不斷調整相關，其二可能與利伐沙班的抗凝作用更強、生物利用度高相關。在新發栓塞事件對比方面，兩組患者均有1例出現輕微腦栓塞。在出血風險方面，兩組患者均無嚴重出血事件，其中華法林組出現1例皮下瘀斑，1例關節腔輕度積血。綜上結果表明，利伐沙班與華法林治療左心室心尖部血栓均安全有效，但利伐沙班更有優勢，與既往房顫抗凝治療研究結果相一致[4]。當然，就中國國情而言，利伐沙班的一個較明顯的劣勢在于其經濟成本較高，我們寄希望于國產藥物的快速研發上市，為廣大患者更好地服務。對于左心室心尖部血栓高危患者，需定期行超聲心動圖篩查，做到早發現、早治療，減少栓塞發生，降低死亡率。本研究缺點在于樣本量小，期待今后較大規模的臨床研究進一步證實。

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Comparative Study of Rivaroxaban and Warfarin for Treating the Patients With Left Ventricular Thrombus

LI Xiu-fen, GE Zhen-rong, PAERHATI·Tuerxun.
Center of Cardiology, Traditional Hospital of Chinese Medicine Affiliated to Xinjiang Medical University, Urumqi (830001), Xinjiang, China

Objective: To compare the safety and efficacy of rivaroxaban and warfarin for treating the patients with left ventricular thrombus.

Rivaroxaban; Warfarin; Left ventricular thrombus; Anticoagulant drug

2014-08-08）

（編輯：許 菁）

830001 新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆醫科大學附屬中醫醫院 心臟中心

李秀芬 副主任醫師 碩士 研究方向：心血管危重癥 Email: 121327a@sina.com

帕爾哈提·吐爾遜 Email: 121327a@sina.com

R54

A

1000-3614（2015）06-0559-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.012