低分子量肝素與他汀類藥物合用致轉氨酶升高32例分析

楊旭，黃曉青，張云，孫慧, 張海華，張煒，王莉，龐會敏，華潞，李一石

低分子量肝素與他汀類藥物合用致轉氨酶升高32例分析

楊旭，黃曉青，張云，孫慧, 張海華，張煒，王莉，龐會敏，華潞，李一石

目的：分析低分子量肝素與他汀類藥物合用致轉氨酶升高的臨床情況，為臨床安全用藥提供參考信息。

方法：收集2011-01至2012-12本院第11病房合用低分子量肝素和他汀類藥物出現丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平升高的45例患者數據，剔除既往有轉氨酶升高病史、入院即有轉氨酶升高、中途中斷治療、肝功能檢查資料不全病例，共收集32例，回顧分析低分子量肝素與他汀類藥物合用情況、低分子量肝素品種、用藥后ALT水平升高出現的時間及臨床轉歸。

結果：所有患者均合并使用他汀類藥物，包括辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀，其中15例在使用低分子量肝素前應用他汀類藥物，患者所用的低分子量肝素包括依諾肝素、那屈肝素和達肝素鈉。32例患者中，ALT水平在正常上限3倍以內者18例，≥正常上限3倍者14例。ALT水平升高出現在低分子量肝素治療平均第（3.0±3.8） d。所有患者在ALT水平升高后均停用低分子量肝素，16例患者停用他汀類藥物。所有患者在應用保肝藥物后ALT水平逐漸下降至正常。

結論：低分子量肝素與他汀類藥物合用可致ALT水平升高，兩者可能有協同效應。因此，這兩種藥物合用時需要加強對肝功能的監測。

低分子量肝素；他汀類藥物；轉氨酶升高

Methods: There were 45 patients who received the combination of LMWH and statins treatment, then having ALT elevation in our ward from 2011-01 to 2012-12 were collected, by exclusion of patients with the history of high ALT at admission, interrupted treatment and incomplete record of liver function tests, a total of 32 patients were finally enrolled for investigation. The conditions for using LMWH and statins together, type of LMWH, timing of ALT elevation after medication and clinical outcomes were retrospectively analyzed.

Results: All patients received statins including simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin and pravastatin, and 15 patients took statins before using LMWH including enoxaparin, nadroparin and dalteparin. There were 18 patients had ALT increased below 3 times of the upper limit and 14 patients had ALT level ≥ 3 times of the upper limit, and ALT elevation occurred at the average of (3 ± 3.8) days after taking LMWH. All patients stopped using LMWH upon ALT elevation and 16 of them stopped taking statins. The ALT level gradually decreased to normal by application of hepatic-protective treatment in all patients.

Conclusion: Combined using LMWH and statins could cause ALT elevation, LMWH and statins may have synergistic effect, and therefore, the enhanced monitor of liver function is necessary when using the combined medication.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:567.)

與普通肝素相比，低分子量肝素具有無可比擬的優勢：對凝血因子Xa因子的抑制作用更強；無需嚴密監測凝血相關指標；血小板減少癥發生率低；皮下注射，使用方便，抗凝作用更持久；無需監測活化部分凝血活酶時間（aPTT）等[1]。而他汀類藥物憑借其強化降脂、逆轉斑塊等其他降脂藥無可比擬的優勢，目前已成為心血管領域抗動脈粥樣硬化治療的基石[2]。鑒于這兩種藥物的優勢以及豐富的循證醫學證據，臨床上二者合用很常見，包括急性冠狀動脈綜合征、介入治療、血栓栓塞疾病、外科術后等，因此低分子量肝素與他汀類藥物合用的臨床安全問題非常重要。臨床上，低分子量肝素的常見不良反應為出血，他汀類藥物的常見不良反應為轉氨酶升高，也有低分子量肝素與他汀類藥物合用引起轉氨酶升高的文獻報道[3]。本研究旨在回顧性分析低分子量肝素與他汀類藥物合用致轉氨酶升高的臨床情況，為臨床安全用藥提供信息和參考。

1 資料與方法

回顧性分析2011-01至2012-12我院第11病房合用低分子量肝素和他汀類藥物出現丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平升高的45例患者資料，剔除既往有轉氨酶升高病史者3例、入院即有轉氨酶升高者7例、中途自行中斷所有藥物治療者1例、肝功能檢查資料不全者2例，最終共收集32例患者資料，其中男性29例，女性3例，平均年齡（55±10.7）歲，平均體重指數（30.0±4.0）kg/m2。32例患者中，冠心病28例，高血壓25例，糖尿病9例，高脂血癥31例。分析患者應用的低分子量肝素品種、合用他汀類藥物的品種、ALT水平升高和恢復的時間，以及應用低分子量肝素前后轉氨酶、直接膽紅素、尿素氮、血肌酐等生化指標的變化。

2 結果

本組患者中依諾肝素、那屈肝素、達肝素鈉三種低分子量肝素合并使用他汀類藥物均有致轉氨酶升高。在應用低分子量肝素的患者中，冠狀動脈（冠脈）介入術后28例（急性冠脈綜合征15例）、肺栓塞1例、心房顫動射頻消融術后3例。低分子量肝素用量：依諾肝素4 000 AxaIU（0.4 ml），那屈肝素4 100 AxaIU（0.4 ml），達肝素鈉5 000 AxaIU（0.4 ml）。所有患者均合并使用他汀類藥物，包括辛伐他汀（40 mg）、阿托伐他汀（20 mg）、瑞舒伐他汀（10 mg）和普伐他汀（40 mg）。

實驗室檢查顯示，與應用低分子量肝素前相比，所有患者接受低分子量肝素治療后，ALT（31.4±7.1 IU/L vs 66.4±12.1 IU/L）和天冬氨酸氨基轉移酶（26.7±3.5 IU/L vs 64.3±10.7 IU/L）水平均明顯升高（表1）；ALT水平升高在正常上限3倍以內者18例，ALT水平≥正常上限3倍者14例。ALT水平升高最早出現在治療后第1 d，平均出現時間為（3.0±3.8）d。

表1 患者應用低分子量肝素前后的部分生化檢查結果

表1 患者應用低分子量肝素前后的部分生化檢查結果

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ALT水平升高后，所有患者均停用低分子量肝素。停低分子量肝素且停他汀類藥物治療者16例，這些患者既往應用他汀類藥物而入院時ALT水平正常，經保肝治療后ALT水平恢復正常，此后繼續使用他汀類藥物未見肝功能異常。停低分子量肝素且繼續他汀類藥物治療者16例，加用保肝藥物后，繼續服用他汀類藥物，ALT水平恢復正常。所有患者均口服和（或）靜脈應用保肝藥物，ALT水平均逐漸恢復正常，出院時30例患者ALT水平恢復正常，2例患者ALT水平在正常上限2倍以內，最短恢復時間為2 d，最長恢復時間為7 d（表2）。

表2 患者低分子量肝素和他汀類藥物應用情況及丙氨酸氨基轉移酶水平升高和恢復情況[n=32，例(%)]

3 討論

來自美國食品藥品監督管理局的資料提示，應用低分子量肝素引起轉氨酶升高大于正常上限3倍的發生率為4.3%～13%[3-5]。肝素及低分子量肝素的肝毒性表現為轉氨酶升高但不伴膽汁淤積，這種無癥狀性轉氨酶升高的機制仍不清楚。有研究認為，肝細胞毒性及肝細胞膜修飾是肝素類藥物引起轉氨酶升高的機制,但有待進一步證實。此外，肝素類藥物可以因固有免疫反應激發激活而造成自限性和輕微肝細胞壞死，但這一反應未進一步帶來臟器損傷事件的原因仍然未知[6]。

他汀類藥物在冠心病一級及二級預防中均發揮著重要的作用[7]。他汀類藥物最常見的肝臟副作用即轉氨酶升高，而這種轉氨酶升高通常為無癥狀性，約1%應用他汀類藥物的患者肝臟轉氨酶升高，并表現為劑量依賴性[8]。他汀類藥物引起的轉氨酶升高是否有真正意義的肝臟毒性尚未確定。應用他汀類藥物出現肝功能衰竭的病例非常罕見。轉氨酶水平通常隨著他汀類藥物劑量的減少即可恢復正常[9]。

由于低分子量肝素的清除部分以原形經過腎臟排出，因此我們檢測了患者使用低分子量肝素前、后的血肌酐及尿素氮水平，結果發現使用低分子量肝素前、后的血肌酐及尿素氮水平之間的差異均無顯著統計學意義（P＜0.05），因此基本排除了因腎臟代謝異常導致低分子量肝素在體內蓄積而引起轉氨酶升高的情況。在本研究中，所有病例合并應用低分子量肝素與他汀類藥物，且均出現ALT水平升高，近半數患者ALT水平≥正常上限3倍，所有病例在ALT水平升高后停用低分子肝素并加用保肝治療，一半病例繼續使用他汀類藥物，另一半病例在ALT水平恢復正常后繼續使用他汀類藥物，未再出現ALT水平升高，因此判斷聯合應用低分子量肝素與他汀類藥物可能會增加轉氨酶升高發生率、加重轉氨酶升高程度及延長恢復時間。ALT水平升高的機制有待于進一步研究。所有患者ALT水平恢復到臨床允許范圍內，未造成永久性損傷，無死亡病例。本調查中那屈肝素、達肝素鈉、辛伐他汀及普伐他汀使用率偏低，因此用這些藥物后轉氨酶升高的病例較少。

本研究為回顧描述性研究，合用低分子量肝素與他汀類藥物致轉氨酶升高僅是推測而得，需除外其他引起轉氨酶升高的因素，如急性冠脈綜合征急性期、脂肪肝、大量飲酒等，因此兩類藥物合用與轉氨酶升高的關系有待臨床隨機對照試驗驗證。

綜上所述，臨床醫生在聯合應用低分子量肝素與他汀類藥物時，應加強監測肝功能，及時干預，避免嚴重不良事件的發生，保證臨床用藥安全。

[1] Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. 2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: e179-e347.

[2] 劉蓉, 喬樹賓. 他汀類調脂藥物在急性冠狀動脈綜合征早期強化治療的意義. 中國循環雜志, 2002, 17: 71-72.

[3] Harrill AH, Roach J, Fier I, et al. The effects of heparins on the liver: application of mechanistic serum biomarkers in a randomized study in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther, 2012, 92: 214-220.

[4] U.S. Food and Drug Administration. FRAGMIN. Jan. 26th, 2015. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index. cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#labelinfo.

[5] U.S. Food and Drug Administration. INNOHEP. Oct. 7th, 2010. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index. cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#labelinfo.

[6] U.S. Food and Drug Administration. LOVENOX （PRESERVATIVE FREE）. Oct. 23th, 2013. http://www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ ApprovalHistory#labelinfo.

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Analysis for Combined Use of Low Molecular Weight Heparin and Statins Causing Transaminase Elevation in 32 Patients

YANG Xu, HUANG Xiao-qing, ZHANG Yun, SUN Hui, ZHANG Hai-hua, ZHANG Wei, WANG Li, PANG Hui-min, HUA Lu, LI Yi-shi.
Center of Special Medicare, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China Corresponding Author: HUA Lu, Email: ethannan@126.com

Objective: To analyze the relevant factors for combined use of low molecular weight heparin (LMWH) and statins causing transaminase elevation and to provide the reference for medication safety in clinical practice.

Low molecular weight heparin; Statins; Transaminase elevation

2014-12-15）

（編輯：朱柳媛）

“重大新藥創制”科技重大專項（2012ZX09303-008-001）

100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外心血管病醫院 特需醫療中心（楊旭、黃曉青、張云、孫慧、張海華、張煒），心血管藥物臨床研究重點實驗室（王莉、龐會敏、華潞、李一石）

楊旭 主治醫師 博士 主要從事冠心病的診治工作 Email: yangxuyx1981@sina.com

華潞 Email:ethannan@126.com

R54

A

1000-3614（2015）06-0567-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.014