脫氧核苷酸注射液聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌的隨機臨床對照研究

劉榮強李曉光趙純榮周天

脫氧核苷酸注射液聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌的隨機臨床對照研究

劉榮強①李曉光②趙純榮③周天③

目的：觀察并比較脫氧核苷酸注射液聯合化療藥物治療人非小細胞肺癌的臨床療效和不良反應。方法：采用多中心、隨機對照試驗將62例人非小細胞肺癌患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組30例，對照組32例。對照組給予化療聯合粒細胞集落刺激因子，治療組在對照組治療基礎上聯合脫氧核苷酸注射液200 mg/d。評價化療第2、7、14天的白細胞、血小板水平，并記錄Ⅲ度+Ⅳ度骨髓抑制發生例數，同時評估患者的免疫功能、體重、生活質量評分。結果：治療組7 d后WBC計數為（4.2±1.2）×109/L，血小板計數為（67.4±13.2）×109/L，WBC恢復正常例數占73.3%，Ⅲ+Ⅳ度骨髓抑制發生率為13.3%。對照組分別為（3.1±1.1）×109/L、（46.8±17.8）×109/L、31.3%、56.3%，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。兩組隨訪14 d后，治療組CD3+、CD4+、NK細胞、CD4+/CD8+分別為（54.7±8.2）%、（39.2±4.5）%、（31.2±10.2）%、（1.33±0.29），對照組分別為（48.3±6.6）%、（31.3±5.0）%、（24.3±8.9）%、（1.01±0.18），兩組比較差異均具有統計學意義（P＜0.05）。隨訪21 d，治療組肌肉酸痛/乏力事件、肝損傷（ALT、AST或TBI異常）發生率分別為6.6%、3.3%。對照組分別為40.6%、21.9%，另外治療組體重平均增加（1.8±0.3）kg，對照組為（-0.4±0.2）kg，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。結論：脫氧核苷酸注射液可減輕化療所導致的骨髓抑制程度，提高患者的體重、免疫功能及生活質量評分。

脫氧核苷酸； 非小細胞肺癌； 骨髓抑制

First-author’s address：Nanping First Hospital of Fujian Medical University， Nanping 353000，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.08.001

非小細胞肺癌（NSCLC）發病增加讓化療越來越廣泛，白細胞減少癥是常見并發癥，導致患者不能按時化療，嚴重時需要減量化療從而影響療效[1]。重組人粒細胞集落刺激因子是防治腫瘤化療所致中性粒細胞減少癥的有效藥物，缺點是需要多次注射，維持時間段，不良反應較多，價格較為昂貴，且重組人粒細胞集落刺激因子僅僅作為一種刺激手段，并不能為患者血細胞增殖提供原料，容易導致波谷的發生[2-3]。脫氧核苷酸注射液是一種從小牛胸腺提取的四種脫氧核苷酸[4]?；A研究顯示，脫氧核苷酸可作為造血的原料，刺激骨髓造血，從而提高白細胞、血小板水平，因此脫氧核苷酸與粒細胞集落刺激因子具有互補性[5]。筆者于2013年3月-2014年3月開展了一項脫氧核苷酸聯合化療藥物治療非小細胞肺癌的臨床研究，取得了較好的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2013年3月-2014年3月在本院就診的晚期NSCLC患者62例，分別納入治療組和對照組，兩組病例肺部腫塊2～6 cm，均為單側肺部腫塊，腫塊數目為1～2個。治療組30例，年齡31～77歲，中位年齡58歲；病理：鱗癌10例，腺癌18例，大細胞癌2例；分期：IIIB期16例，IV期14例；KPS評分：50分4例，60分8例，70分15例，≥80分3例。對照組32例，年齡32～72歲，中位年齡53歲；病理：鱗癌12例，腺癌18例，腺鱗癌2例；分期：IIIB期19例，IV期13例；KPS評分：50分6例，60分10例，70分13例，≥80分3例。

1.2 納入標準 （1）入選病例均經過胸片CT或纖維支氣管鏡等檢查，并由病理證實確診的IIIB～IV期的晚期NSCLC者，均有可測量病灶，并已失去手術機會；（2）Karnofaky評分≥50；（3）血常規、肝、腎功能及心電圖正常；（4）預計生存期3個月以上[6]。

1.3 方法 化療采用GP方案（健擇1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；順鉑80 mg/m2，靜脈滴注，第2天）、CT方案（紫杉醇135 mg/m2，第1天；卡鉑AUC，第2天）或NP方案（諾維本25 mg/m2，靜脈注射，第1、8天；順鉑80 mg/m2，靜脈滴注，第2天），每3周重復1次[7]。治療組同時給予對癥治療（止吐、保護胃黏膜、補液水化）聯合脫氧核苷酸注射液（200 mg/d，溶于0.9%NS100 mL，滴注時間約40 min，連續滴注1～21 d）及粒細胞集落刺激因子；對照組在化療同時僅給予對癥治療及粒細胞集落刺激因子。

1.4 評價指標 化療第7天檢測WBC、PLT水平，記錄白細胞恢復正常的例數；隨訪第14天檢測T淋巴細胞及NK細胞水平；同時隨訪21 d觀察化療期III+IV度骨髓抑制發生的例數、體重的改變及粒細胞集落刺激因子所導致的不良反應[8]。

1.5 統計學處理 采用SAS 8.0醫學統計軟件包進行處理，計量資料采用（±s）表示，基線采用方差分析，方差齊性采用 t檢驗，方差不齊則采用非參數檢驗方法。計數資料用百分比表示，采用 χ2檢驗，采用雙側檢驗方法，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 血細胞計數變化情況 連續治療7 d后，治療組患者效果明顯優于對照組，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療7 d后兩組患者血細胞計數變化情況

2.2 兩組免疫功能比較 兩組治療14 d后，治療組細胞免疫水平均高于對照組，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 不良事件及體重改變 治療期間，治療組肌肉酸痛/乏力事件、肝損傷（ALT，AST或TBI異常）發生率、體重平均增加與對照組比較，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表2 治療14 d后兩組細胞免疫水平比較（±s）

表2 治療14 d后兩組細胞免疫水平比較（±s）

組別CD3+（%）CD4+（%）NK（%）CD4+/CD8+治療組（n=30）54.7±8.239.2±4.531.2±10.21.33±0.29對照組（n=32）48.3±6.631.3±5.024.3±8.91.01±0.18 t值3.3124.2213.7342.184 P值0.0360.0310.0340.046

3 討論

肺癌是嚴重影響人類健康的疾病，根據世界衛生組織（WHO）2003年公布的資料顯示，肺癌的發病率和死亡率均居世界首位，全世界每年有超過1000萬名患者被確診，其中約80%～85%為非小細胞肺癌（NSCLC）[9]。手術是目前公認的治療非小細胞肺癌最有效的方法，然而適應手術的患者僅占25%～30%，大約20%的晚期患者接受放射治療，其余晚期或有轉移的患者被予以化療或姑息治療[10]。20世紀60年代以來，對NSCLC的化療效果有大量的系統性研究，研究證明，術前和術后化療都可提高患者生存率[11]。化療所導致的骨髓抑制是影響化療進程的最重要的因素之一，rhGM-CSF是目前常規治療骨髓抑制的藥物，CSF可有效動員骨髓造血，誘導粒系祖細胞的增生和分化，增加成熟中性粒細胞的趨化、吞噬和細胞殺傷作用，還能促進骨髓中期細胞進入細胞周期并促進髓細胞的釋放[12-14]。但rhGMCSF維持時間短，不良反應較多，且rhGM-CSF僅僅是一種刺激手段，骨髓造血時依然缺乏細胞分裂的原料脫氧核苷酸，因此rhGM-CSF治療時往往存在波谷現象[15]?，F有的研究證明，脫氧核苷酸恰好與rhGM-CSF互補，脫氧核苷酸為白細胞、血小板分裂增殖提供原料，促進其分裂，其作用的維持時間更長[16]。另外脫氧核苷酸還具有促進機體蛋白質的合成，從而有助于提高化療患者的體重[17]。本研究證實，隨訪7 d，治療組7 d后WBC計數為（4.2±1.2）×109/L，血小板計數為（67.4±13.2）×109/L，WBC恢復正常例數占73.3%，III+IV度骨髓抑制發生率為13.3%；對照組分別為（3.1±1.1）×109/L、（46.8±17.8）×109/L、31.3%、56.3%，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。說明脫氧核苷酸提高白細胞、血小板的水平及維持時間明顯優于粒細胞集落刺激因子。兩組隨訪14 d后，治療組CD3+、CD4+、NK細胞、CD4+/CD8+分別為（54.7±8.2）%、（39.2±4.5）%、（31.2±10.2）%、（1.33±0.29），對照組分別為（48.3±6.6）%、（31.3±5.0）%、（24.3±8.9）%、（1.01±0.18），兩組比較差異均具有統計學意義（P＜0.05），即脫氧核苷酸具有激活人體免疫功能的作用。另外隨訪21 d，治療組肌肉酸痛/乏力事件、肝損傷（ALT，AST或TBI異常）發生率分別為6.6%、3.3%，對照組分別為40.6%、21.9%，另外治療組體重平均增加（1.8±0.3）kg，對照組則為（-0.4±0.2）kg，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05），即脫氧核苷酸不僅能減少粒細胞集落刺激因子的不良反應，還能增加患者的體重。

表3 兩組不良事件、感染發生、體重改變情況比較

因此本研究發現脫氧核苷酸具有三個方面的臨床價值：（1）提升白細胞，血小板水平，維持時間更長，減少重度骨髓抑制的發生；（2）激活人體免疫功能，減少醫院內感染的同時提高患者的體重水平，改善患者的生活質量；（3）減少粒細胞集落刺激因子的肌肉及肝臟損傷等不良反應的發生。因此脫氧核苷酸可以作為化療后減輕骨髓抑制的常規治療藥物進一步臨床推廣。

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The Randomized Placebo-controlled Trial of Deoxynucleotide Injection Combined with Chemotherapy in Treatment of Middle-late Non-small Cell Lung Cancer/

LIU Rong-qiang，LI Xiao-guang，ZHAO Chun-rong，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（08）：001-003

Objective： To observe and compare the clinical efficacy and adverse reaction of deoxynucleotide injection combined with chemotherapy in of human middle-late non-small cell lung cancer. Method： 62 cases of nonsmall cell lung cancer patients were selected by multicenter and randomized controlled clinical trial method from March 2013 to March 2014. All patients were divided into two groups，the control group of 32 cases who were treated with chemotherapy and granulocyte colony-stimulating factor， and the experimental group of 30 cases who were treated with deoxynucleotide injection 200 mg/d on the base of control group.After 2，7，14 d continuous treatment，the levels of white blood cells and platelet were assessed， the occurrence of III+IV bone marrow suppression was recorded， the immune function，weight，and quality life scores of patients were assessed.Result： The treatment group after 7 d WBC count was（4.2±1.2）×109/L，platelet count was （67.4±13.2）×109/L，WBC normal persons accounted for 73.3%，the III+IV bone marrow suppression rate was 13.3%；the control group was respectively（3.1±1.1）×109/L，（46.8±17.8）×109/L，31.3%，56.3%，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Followed 14 d， the treatment group of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK cells were respectively （54.7±8.2）%，（39.2±4.5）%，（31.2±10.2）%，（1.33±0.29）；the control group of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK cells were respectively （48.3±6.6）%，（31.3±5.0）%，（24.3±8.9）%，（1.01±0.18）， the treatment group’s levels were better than the control group， the differences were statistically significant（P＜0.05）. Followed 21 d， the treatment group muscle aches/weakness events，liver injury（ALT，AST，or TBI exception） incidence rate was respectively 6.6%，3.3%，the control group was respectively 40.6%， 21.9%，another treatment group gained an average of （1.8±0.3）kg， the control group of （-0.4±0.2）kg，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion： Deoxynucleotide injection reduce the degree of bone marrow suppression caused by chemotherapy， improve the patient’s weight， immune function and quality of life scores.

Deoxynucleotides； Non-small cell lung cancer； Bone marrow suppression

2014-07-30） （本文編輯：周亞杰）

①福建醫科大學附屬南平市第一醫院 福建 南平 353000

②北華大學附屬醫院

③吉林省臨江市人民醫院

劉榮強