人類表皮生長因子受體-2在乳腺癌研究中進展

曹　明，張　帆

(皖南醫學院弋磯山醫院臨床病理科，安徽 蕪湖　241001)

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人類表皮生長因子受體-2在乳腺癌研究中進展

曹明，張帆

(皖南醫學院弋磯山醫院臨床病理科，安徽 蕪湖241001)

摘要：人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)是乳腺癌診治過程中重要的預后指標和HER-2靶向藥物的治療指標。乳腺癌患者中約30%會出現HER-2的過表達，HER-2檢測的目的就是鑒別出那些可以從HER-2靶向治療中獲益的人群。目前靶向治療藥物包括赫賽、拉帕替尼和T-DM1等。這些治療可以大大提高HER-2陽性浸潤性乳腺癌患者的生存期。所以選擇適當的檢測標準準確判讀HER-2狀態是乳腺癌患者預后判斷以及制定有效治療方案的先決條件，對乳腺癌的診療具有積極的指導作用。

關鍵詞：人類表皮生長因子受體-2(HER-2)；乳腺癌；HER-2檢測

自20世紀以來，乳腺癌發病率在世界各地均呈不同程度的上升。我國乳腺癌發病率在世界上雖屬低發國家，但流行病學資料顯示，近年來其發病率出現明顯上升趨勢。超過30%的乳腺癌患者會出現人類表皮生長因子受體-2(HER-2)的基因擴增或蛋白過表達。乳腺癌患者中，HER-2陽性者腫瘤惡性程度較高，治療效果及預后較差。然而，這類患者能夠從HER-2靶向藥物治療中獲益較多。因此準確判斷HER-2表達狀態對乳腺癌患者的預后判斷及優化治療方案均具有重要作用。目前，HER-2靶向治療藥物包括赫賽汀、拉帕替尼和T-DM1等。

1HER-2與乳腺癌

據統計，2013年，美國新增乳腺癌患者23萬多例[1]。這些患者中，大約有30%將會被檢測出HER-2陽性，即HER-2蛋白過表達或HER-2基因擴增。HER-2屬于人類表皮因子受體大家族成員之一，具有酪氨酸酶活性。HER-2是一種分子量為185kD的跨膜蛋白，它的主要結構包括一個細胞外配體結合區域、一個跨細胞膜區域和一個人類表皮生長因子家族共有的胞質內酪氨酸激酶結合區域[2]。HER-2與家族中其他表皮生長因子受體相結合后參與乳腺癌腫瘤細胞內信號傳導，從而調控腫瘤的生長、分化甚至腫瘤血管的生成[3-4]。因而，HER-2成為HER-2陽性乳腺癌患者分子靶向治療的理想位點。

2HER-2在乳腺癌診斷和治療過程中的應用

2.1HER-2與乳腺影像學檢查乳腺鉬靶X線攝影檢查和乳腺彩色多普勒超聲檢查是目前臨床篩查各類乳腺腫瘤常用的影像學方法。對于30歲以下的年輕女性，多次重復的鉬靶檢查不被推薦。因近年來有報道[5]，過于頻繁的胸部X射線照射與乳腺癌的發生有一定的必然聯系。而乳腺彩色多普勒超聲檢查可多次重復進行，回顧性研究[6]亦支持其用于乳腺癌的篩查。彩色多普勒超聲是通過觀察乳腺包塊的大小、血流情況等方面性質綜合判斷乳腺腫瘤的良惡性[7]。過往資料[8]顯示，HER-2基因擴增或HER-2蛋白過表達與乳腺癌腫瘤大小呈正相關。另有研究表明[9]，患者乳腺腫塊邊緣較光整，多被檢測出HER-2基因過表達，而患者乳腺腫塊邊緣成角或呈毛刺狀，其HER-2基因狀態多為陰性，且這種差異有統計學意義。

2.2HER-2與內分泌治療目前臨床治療乳腺癌常為多學科綜合性治療，內分泌治療是其中的重要方法之一。雌激素受體(estrogen receptor,ER)陽性且HER-2陽性的乳腺癌患者在接受雌激素受體部分激動劑——他莫昔芬治療時，容易產生耐藥性。這種耐藥性產生的機制可能是因為他莫昔芬屬于無活性的雌激素類似物，與雌激素競爭ER的結合，競爭后產生的無活性二聚體阻斷了ER的信號傳導通路進而抑制腫瘤細胞的生長達到延緩惡性腫瘤進程的目的。但是此類患者體內的乳腺癌腫瘤細胞同時亦表達HER-2，進而存在HER-2信號傳導通路，該通路的下游產物可磷酸化他莫昔芬治療后產生的無活性二聚體，使得原本沒有活性的二聚體轉變成有活性的二聚體，原本被抑制的ER信號傳導通路再次被激活，最終導致他莫昔芬治療效果欠佳甚至無效。近期推出的新一代芳香化酶抑制劑——來曲唑則是通過直接抑制芳香化酶，使得乳腺癌患者的雌激素表達水平降低，進而消除雌激素刺激腫瘤生長的作用，因此其受乳腺癌患者HER-2狀態的影響較小[10]。

2.3HER-2與新輔助化療乳腺癌新輔助化療已成為乳腺癌個體化及多學科綜合治療的重要組成部分。新輔助化療可提高乳腺癌患者遠期生存率，并增加保留乳房的幾率。同時，對已存在微轉移的患者，新輔助化療可為局部治療爭取手術時間。2012年德國比登科普夫乳腺癌會議達成的新輔助化療共識[11]指出：臨床常用的標準輔助化療方案均可用于乳腺癌患者的新輔助化療。研究顯示[12]，新輔助化療過程中乳腺癌患者的性激素受體——ER、孕激素受體(progesterone receptor,PR)會產生變化，而HER-2狀態較穩定。產生這種現象可能是由于在乳腺癌發生過程中，HER-2基因擴增及HER-2蛋白過表達發生相對較早，因而在腫瘤轉移和新輔助化療過程中，乳腺癌患者的HER-2狀態變化相對較小[13]。

2.4HER-2與分子靶向治療靶向治療是指在分子水平上，針對相關基因片段或已明確的異常蛋白進行的藥物治療。相對于傳統的化療藥物，分子靶向治療藥物對腫瘤周圍正常組織的損傷甚微。HER-2是其家族成員中唯一無特異性配體的受體[14-15]，其參與的信號轉導過程大致如下[16]：家族中其他三種受體(HER-1、HER-3或HER-4)與相應配體結合后，再與HER-2形成異源二聚體。新產生的異源二聚體通過一系列生物信號轉導過程，最終促進腫瘤細胞增殖，并防止腫瘤細胞凋亡。由此HER-2陽性的乳腺癌患者常被認為預后不佳，普通化療方案中僅有含蒽環類藥物對其相對有效[17]，因而HER-2陽性一直是臨床乳腺癌治療過程中的難點。近十多年來，乳腺癌分子靶向治療一直是乳腺癌研究中的熱點及焦點，并且在基礎研究及臨床應用兩方面均取得明顯進展。尤其是1998年HER-2分子靶向治療藥物赫賽汀被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準為HER-2陽性乳腺癌患者的一線基礎用藥具有里程碑意義。赫賽汀治療的位點為HER-2蛋白位于胞膜外的部分，可以與其他化療藥物聯合使用，也可以單獨應用于患者普通化療后的維持治療。此后的研究表明[18-19]，HER-2陽性的乳腺癌患者在聯合應用赫賽汀治療后，總體生存率得到明顯的改善，復發率亦有較明顯的下降。6項關于赫賽汀用于HER-2陽性乳腺癌輔助治療的大樣本研究——HERA、NCCTG N9831、NSABP B-31、BCIRG 006、PACS-04和FinHer的結果均顯示，HER-2陽性的乳腺癌患者在接受乳腺癌手術后，常規化療聯合赫賽汀治療12個月，患者的復發率及死亡率均明顯下降。

2.5針對HER-2的其他治療隨著赫賽汀的臨床應用并取得較好的療效，FDA隨后批準了一系列針對HER-2的靶向治療藥物，比如拉帕替尼、帕妥珠單抗(pertuzumab)及T-DM1等。FDA批準拉帕替尼與卡培他濱聯合應用于赫賽汀治療失敗的HER-2陽性乳腺癌患者。帕妥珠單抗是一種單克隆抗體，其靶向治療的位點和赫賽汀相同。T-DM1的本質是在赫賽汀的基礎上結合了細胞毒成分的抗體藥物，FDA批準其應用于赫賽汀治療失敗的HER-2陽性轉移性乳腺癌患者。Galena生物制藥公司新研制的一種被稱為NeuVax的藥物，是以肽鏈為基礎的治療性疫苗，可引導機體自身的CD8陽性細胞毒T細胞殺傷乳腺癌術后殘存于體內的HER-2陽性癌細胞，可預防或延緩HER-2陽性乳腺癌的復發。該藥含有衍生自HER-2的E75合成肽，通過與免疫佐劑粒細胞巨噬細胞集落刺激因子相結合構成NeuVax的主要作用成分。NeuVax的臨床2期試驗顯示，使用該藥治療HER-2陽性的乳腺癌患者有效并安全。FDA現已批準該藥的臨床3期試驗，此次實驗共有700例乳腺癌患者參與[20]。

3 HER-2的檢測方法

目前，被美國食品藥品監督管理局(FDA)認可的檢測HER-2的方法有兩種：即檢測HER-2蛋白的免疫組化(immunohistochemistry,IHC)法和檢測HER-2基因的熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)法。IHC技術具有操作簡便，快速，費用低等特點，被國內各級醫院病理科廣泛使用。IHC 0或1+表示HER-2陰性，IHC 2+表示HER-2狀態不確定，IHC 3+表示HER-2陽性。然而，該技術在標本固定和處理過程中HER-2受體蛋白難免遭受不同程度的破壞，檢測結果自然受到不同程度的影響。同時，不同實驗室使用的抗體質量差異、病理診斷醫師判讀的主觀性及17號染色體的非整倍體現象，也影響到IHC結果的準確性和穩定性。與IHC相比，FISH技術具有較高的穩定性，它是以乳腺癌患者的HER-2基因為檢測對象。FISH試劑中含有17號染色體的著絲粒探針，使得非整倍體造成的假陽性現象得到避免，因而被認為是HER-2檢測 的“金標準”。二種檢測方法得出的檢測結果總體上差異不大，二者之間具有良好的吻合性和相關性，17號染色體的非整倍體現象可能是二者之間產生差異的原因之一[21]。但是FISH對實驗室設備的要求頗高，實驗產生的結果不能長期保存。國內各級醫院的病理科目前使用IHC法篩查HER-2受體蛋白，結果為2+的患者建議行FISH檢測以明確HER-2基因的狀態。隨著HER-2研究的不斷深入，其檢測技術也在不斷發展中。銀染原位雜交(silver staining and in situ hybridization,SISH)、多重連接探針擴增技術(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)等新技術的出現，使得HER-2檢測更方便、準確。另外，基因蛋白檢測(gene protein assay,GPA)技術也逐漸應用于評估乳腺癌患者的HER-2狀態。有資料顯示[22]，GPA和FISH分別對 IHC結果2+的乳腺癌患者進行HER-2狀態重新檢測，兩者的符合率在82%。近期，美國耶魯大學的一項研究表明[23]，使用傳統的HER-2檢測方法(IHC和FISH)檢測乳腺癌患者的HER-2狀態，細胞內區域(intracellular domains,ICD)及細胞外區域(extracellular domains,ECD)所反映的患者HER-2狀態是一致的。但是如果使用特殊的定量免疫熒光(quantitative immunofluorescence,QIF)法檢測，HER-2在ICD及ECD表達的檢測結果會出現明顯差異。該研究同時還顯示HER-2陽性的乳腺癌患者中，ECD高表達者更能從赫賽汀治療中受益，無病生存率較低表達者高。這就可能解釋了同為HER-2陽性的乳腺癌患者，接受赫賽汀治療后，為什么會出現治療效果的差異，并由此提供了區分HER-2陽性乳腺癌患者分子亞型的理論基礎。Scaltriti等[24]的研究表明，產生上述現象的原因是p95 HER-2蛋白的產生，超過30%的HER-2陽性乳腺癌患者會表達p95 HER-2蛋白。p95 HER-2蛋白是正常HER-2蛋白失去ECD部分后的產物。因為失去了赫賽汀靶向治療的位點，HER-2陽性但p95蛋白擴增的乳腺癌患者常對赫賽汀治療產生耐藥甚至靶向治療無效。雖然p95 HER-2蛋白失去了赫賽汀治療的位點，但仍具有胞質內的ICD部分，仍有蛋白激酶的活性，因而成為激酶抑制劑拉帕替尼的治療靶點，近期的臨床實驗已證實上述機制[25]，即HER-2陽性但p95蛋白擴增的乳腺癌患者可以從拉帕替尼治療中獲益。目前，上述的研究都還有待進一步的深入。

42007版 ASCO/CAP乳腺癌HER-2檢測標準

美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)和美國病理學醫師學院(American College of Pathology,CAP)于2006年12月11日發布了“HER-2檢測臨床實踐指南”[26]，目的在于提高HER-2檢測的準確性，使適合接受HER-2靶向治療的患者獲益。該指南提出[27]：IHC和FISH兩種HER-2檢測方法產生的結果均可分為陽性，陰性以及不確定。將IHC 3+(大于30%的浸潤性癌細胞胞膜呈完整的、強的著色)以及FISH結果顯示HER-2基因擴增或HER-2/17號染色體(HER-2/CEP17)信號比大于2.2定義為HER-2檢測結果陽性。該指南同時還對最佳檢測操作、結果解釋、實驗室認證以及質量控制等方面提出具體的要求。

52007版ASCO/CAP乳腺癌HER-2檢測標準應用過程中出現的問題

隨著2007版ASCO/CAP乳腺癌HER-2檢測標準的廣泛應用，許多問題日益顯現。HER-2檢測結果是否受乳腺癌組織異質性的影響？哪種方法是HER-2檢測的“金標準”等？乳腺癌細胞具有組織學多樣性及遺傳不穩定性等特點，上述的特點使浸潤性乳腺癌中HER-2表達或擴增具有明顯的異質性，這一現象在HER-2檢測結果為不確定(2+)的病例中尤為常見。HER-2基因異質性所具有的臨床意義目前尚沒有明確結論，但它可導致兩種主要HER-2檢測方法(IHC與FISH)、乳腺癌的原發灶與轉移灶、活檢穿刺標本與手術切除標本的檢測結果產生差異，進而影響乳腺癌患者從HER-2靶向治療中獲益[28]。長期以來，HER-2檢測是否具有“金標準”一直存有爭議。兩種常用的HER-2檢測方法(IHC和FISH)的優劣之爭主要體現在準確性、精確性和預測能力三方面。2007版ASCO/CAP指南將HER-2 IHC檢測結果不確定的陽性值提高至30%，但隨后的實際應用中發現[29]，界值的改變對是否使HER-2檢測的靈敏度、特異度得到提高，學者們存在不同意見，同時對IHC和與FISH結果的一致性也存在爭議。

6ASCO/CAP乳腺癌HER-2基因檢測標準更新及對HER-2結果產生的影響

2013年Wolff等[30]通過系統回顧相關文獻而發布了新版ASCO/CAP乳腺癌HER-2檢測指南，目的在于提高乳腺癌患者HER-2檢測的準確性，使更多的患者能夠從HER-2靶向治療中獲益。該指南對HER-2檢測的各個環節均做了新的詳細規定，尤其是HER-2 IHC結果的判讀標準較上一版有較大變動。新指南指出：超過10%的浸潤性癌細胞表現為強而完整的細胞膜染色被判讀為HER-2陽性(3+)；HER-2基因 FISH檢測結果的判讀在新版本中變化不大。新定義的HER-2結果判讀標準，從理論上來說將會使HER-2陽性病例的比例明顯升高，進而使適合HER-2靶向治療的乳腺癌患者人群增加，但其準確性尚需進一步的分析研究。同時也將出現更多HER-2結果無法確定(2+)的病例。

7HER-2檢測在乳腺癌治療中的意義及展望

HER-2的準確檢測對乳腺癌患者的分子分型、治療方案的選擇和預后估計均有重要意義。HER-2陽性患者可采用赫賽汀等靶向藥物治療，HER-2基因的過表達或擴增是乳腺癌的高危因素[31]。HER-2基因不僅能有效預測乳腺癌患者的預后，還能預測患者對多種乳腺癌治療方法的敏感性，如術前在不增加局部復發風險的同時經過組織病理診斷，可提供腫瘤對化療反應的證據并可增加保乳幾率[32]。術前新輔助化療不僅可降低晚期乳腺癌術后局部復發率還可使原有病灶縮小[33]。術后放療也是乳腺癌治療中常用方法之一，有資料表明[34]，HER-2陽性的乳腺癌患者較HER-2陰性的效果好。綜上所述，準確檢測HER-2狀態對進展期及晚期乳腺癌患者顯得尤為重要。現階段，HER-2檢測最為有效及實用的方法為IHC和FISH，兩者具有互補性。未來HER-2檢測方法的研究主要集中在敏感性、特異性以及實用性等方面。HER-2 mRNA檢測和HER-2循環腫瘤細胞檢測是值得期待的方法。新方法的產生，將會使從赫賽汀治療中獲益的患者人數增加。同時，后續頒布的HER-2檢測指南也將會更新HER-2檢測結果的判斷標準以及抗HER-2治療的適用人群。

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作者簡介：曹明，男，碩士研究生

通信作者：張帆，男，主任醫師，碩士生導師，研究方向：乳腺病理，E-mail:zhangfan401401@aliyun.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.005

(收稿日期：2015-04-17，修回日期：2015-06-23)

Current development of human epidermal growth factor
receptor-2 in breast cancer research

CAO Ming,ZHANG Fan

(Department of Clinical Pathology,Yijishan Hospital,Wannan Medical College,Wuhu241001,China)

Abstract：Human epidermal growth factor receptor-2(HER-2)is an important prognostic predictor and key predictor of anti-HER-2 therapy of breast cancer.About 30% of breast cancer patients will have HER-2 over expression.The purpose of HER-2 testing is to identify patients who can benefit from the HER-2 targeted therapy. Currently targeted medicines include trastuzumab(Herceptin),lapatinib (Lapatinib), T-DM1 and the like.These treatments can greatly improve the survival of HER-2-positive invasive breast cancer patients.So choosing the appropriate testing standards and accurate testing of HER-2 status is a prerequisite for making a prognosis and developing effective treatment programs,which is important in clinical practice.The current development of human epidermal growth factor receptor-2 in breast cancer research will be reviewed in this paper.

Key words：human epidermal growth factor receptor-2;breast cancer;HER-2 testing