萊姆病的研究進展

于培發， 劉志杰,牛慶麗， 楊吉飛， 殷 宏,2*

(1.中國農業科學院蘭州獸醫研究所，家畜疫病病原生物學國家重點實驗室，甘肅省動物寄生蟲病重點實驗室，甘肅蘭州 730046；2.江蘇省動物重要疫病與人獸共患病防控協同創新中心，江蘇揚州 225009)

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萊姆病的研究進展

于培發1， 劉志杰1,牛慶麗1， 楊吉飛1， 殷 宏1,2*

(1.中國農業科學院蘭州獸醫研究所，家畜疫病病原生物學國家重點實驗室，甘肅省動物寄生蟲病重點實驗室，甘肅蘭州 730046；2.江蘇省動物重要疫病與人獸共患病防控協同創新中心，江蘇揚州 225009)

萊姆病是由伯氏疏螺旋體感染引起的一種自然疫源性人獸共患病，傳播媒介主要為硬蜱，其臨床表現復雜多樣，可引起多系統多器官的損傷。萊姆病在全世界范圍內流行，對人類的健康造成了一定的危害，也阻礙了畜牧業的發展。基于對萊姆病的研究現狀，從萊姆病的病原學、流行病學、發病機理、病理特征、診斷和預防控制等方面對萊姆病的研究進展進行了綜述，旨在為萊姆病的進一步研究提供參考。

萊姆?。徊≡瓕W；流行病學；診斷；防控

萊姆病是由伯氏疏螺旋體引起的，一種由媒介蜱傳播的自然疫源性人獸共患病。該病嚴重威脅了人和動物的健康，能夠損害人和動物的皮膚、關節、神經和心臟等多個組織器官。同時，該病也嚴重阻礙了我國畜牧業的發展。1975年，Steere A C[1]首先在美國康乃狄克州萊姆鎮發現的一系列“少年紅斑性關節炎”是由蜱傳播而引起感染的人獸共患病。1977年，Steere等從萊姆病患者的血液、皮膚病灶和腦脊髓液中分離出萊姆病病原螺旋體,并首次報道了該病的全部臨床表現，并于1979年正式將該病命名為萊姆病(Lyme disease)。1982年,Burgdorferi W等首次從肩突硬蜱(Ixodesscapularis)體內成功分離出螺旋體,從而確定了萊姆病的病原[2-3]。在國內,艾承緒等[4]于 1986年首次在黑龍江省海林縣林區發現了萊姆病,分離出3株伯氏疏螺旋體。1987年,張哲夫等[5]從病原學上證實人被蜱叮咬后發生的皮膚、神經、關節、心血管等損害的多種臨床病癥是萊姆病。目前，在我國30個省、市、自治區都有過相關報道[6]。萊姆病主要經蜱叮咬人、獸而傳染，臨床表現復雜多樣,主要有皮膚慢性游走性紅斑、腦膜炎、顱神經炎、神經根炎、關節炎、心臟炎等臨床癥狀[7]。另外,病原學和治療學研究證實萊姆病螺旋體可引起人類精神異常,對人群危害嚴重。該病已于1992年被世界衛生組織(WHO)列入重點防治研究對象[8]。筆者從萊姆病的病原、流行病學、發病機理、病理特征、診斷技術與預控措施等方面綜述了萊姆病的研究進展，旨在為萊姆病的研究提供一定的參考。

1 病原學研究

伯氏疏螺旋體屬于原核生物界、非光能原核原生物亞界、螺旋體目、螺旋體科、螺旋體屬、伯氏疏螺旋體，是一種單細胞疏松盤繞的左螺旋體，革蘭氏染色呈陰性，姬姆薩染色呈藍色。伯氏疏螺旋體與其他革蘭氏陰性菌不同，它不含有脂多糖[9]，主要由表層、外膜、鞭毛和原生質柱組成，表層由含3.33%的碳水化合物成分組成，外膜由脂蛋白微粒組成，含45.9%的蛋白質，具有抗原性的外膜蛋白有OspA、OspB、OspC、鞭毛蛋白、VlsE等[10]。這些表面蛋白對于伯氏疏螺旋體在蜱和宿主動物體內存活是必需的。其中，OspA是伯氏疏螺旋體在蜱中腸成功存活繁殖所必需的蛋白，在蜱的中腸有OspA的受體(Tick Receptor for OspA，TPOSPA)。研究發現，TPOSPA與OspA的結合相關聯，通過RNAi干擾TPOSPA的表達或抗血清干擾其飽和程度，會降低病原在蜱中腸表面的吸附能力，從而減少了病原的定殖與傳播[11]，說明TPOSPA在伯氏疏螺旋體的傳播上起重要作用。在病原的獲取階段，OspA對病原在蜱中腸內的吸附具有重要作用，但在蜱下次吸食時OspA的表達受到抑制，而OspC上調表達，這使得病原從蜱中腸入侵到唾液腺并傳播到新宿主體內[12]。研究表明，在持續感染的過程中，宿主適應性萊姆病螺旋體能夠在缺乏OspC蛋白的情況下存活，說明OspC蛋白在這一階段不是必需的[13]。目前，國際上伯氏螺旋體至少可分為20個不同的基因型：B.burgdorferisensu stricto、B.garinii、B.afzelii、B.lusitaniae、B.valaisiana、B.bissettii、B.andersonii、B.japonica、B.tanukii、B.turddi、B.sinica、B.spielmanii、B.californiensis、B.americana、B.carolinensis、B.finlandensis、B.bavariensis、B.kurtenbachii、B.yangtze以及B.chilensis[14]。上述20個基因型的螺旋體中至少有5個基因型具有致病性，即B.burgdorferisensu stricto、B.garinii、B.afzelii、B.bavariensis和B.bissettii[15]。其中，B.burgdorferisensu stricto主要分布在美國與歐洲，B.garinii和B.afzelii主要分布在歐洲與日本[16]。目前，我國至少存在6種基因型：B.burgdorferisensu stricto、B.garinii、B.afzelii、B.valaisiana、B.sinica和B.yangtze,其中B.garinii和B.afzelii占優勢，B.burgdorferisensu stricto少見，北方以B.garinii和B.afzelii為主，而南方則以B.burgdorferisensu stricto為主。

2 流行病學研究

2.1 地理分布

萊姆病在全球范圍內都有分布，在亞洲、歐洲、美洲、大洋洲、非洲等70多個國家都有該病發生。在北美洲，萊姆病的疫源地主要分布于東北部、中西部及西部地區。在歐洲，病例主要發生在北歐和中歐地區[17]。亞洲發生于日本和中國。我國萊姆病的疫區主要集中在東北部、西北部和華北部分地區的林區，分布范圍比較廣，新疆、黑龍江、吉林等省(自治區)已有大量萊姆病發病的病例報告，而且大多數地區已經分離出病原體。

2.2 傳染源

萊姆病是一種自然疫源性疾病，其傳染源多種多樣,主要為小型獸類,目前已從鼠類、鹿、犬、牛、馬、狼等多種哺乳動物和鳥類分離到螺旋體。嚙齒類動物由于分布廣、數量多等特點而成為主要的傳染源。海鳥和候鳥在螺旋體的遠距離傳播上起著重要的作用[18]，在亞洲和歐洲鳥類也可以作為B.garinii基因型萊姆病螺旋體的貯存宿主。在我國，牛、羊、犬、野兔和野鼠等動物中都有萊姆病病原的感染，并且已經從黑線姬鼠、黃胸鼠等動物中分離到伯氏疏螺旋體。張德才等[19]首次從我國黑線姬鼠的胎鼠中分離到伯氏疏螺旋體，表明該病可以垂直傳播。但是，還沒有研究證實螺旋體可以通過蜱體垂直傳播。

2.3 傳播途徑

萊姆病主要通過硬蜱在動物宿主間及宿主動物和人之間傳播。蜱的個體發育分為4個階段：卵、幼蟲、稚蜱及成蜱，后3個階段均需要吸食宿主血液才能繼續發育。幼蜱的主要宿主是自然疫源的小型嚙齒類動物，稚蜱叮咬中、小型甚至大型哺乳動物，成蜱一般叮咬大型哺乳動物。目前，已經從多種蜱體內分離或檢測到伯氏疏螺旋體的存在，但只有篦子硬蜱復合組的成員能保持和傳播伯氏疏螺旋體，成為該病的傳播媒介[20]。在美國，萊姆病的主要傳播媒介為肩突硬蜱，可攜帶B.burgdorferisensu stricto[21]。在歐洲疫源地，Kempf F等[22]發現篦子硬蜱和全溝硬蜱是該地區萊姆病的主要傳播媒介。全溝硬蜱是我國北方的優勢蜱種，也是萊姆病的主要傳播媒介，而二棘血蜱和粒形硬蜱是南方的主要傳播媒介。目前，我國首次從圖蘭扇頭蜱(Rhipicephalusturanicus)中分離到萊姆病螺旋體[23]。另外一些研究表明，青海血蜱作為西北地區的優勢蜱種，可以感染并傳播B.garinii基因型的螺旋體，是潛在的傳播媒介[24]。萊姆病的非生物媒介傳播是存在的，動物之間可通過尿相互感染，但人與人之間通過接觸感染的病例還未見報道[25]。

2.4 易感人群

萊姆病患者是通過攜帶病原的蜱叮咬而引起感染。人群對萊姆病普遍易感，無種族、性別及年齡的差異，以青壯年居多，而男性多于女性[26]。在萊姆病螺旋體自然疫源地并且有蜱蟲生存的林區生活的居民、林間作業者等都有可能因感染螺旋體而患病。萊姆病的發病時間有明顯的季節性，發病高峰一般在夏末秋初。但是，由于地區之間存在氣候條件的差異，因此不同地區萊姆病流行的時間也有一定的差異。

3 發病機理

1997年，Fraser CM等[27]完成了伯氏疏螺旋體菌株B31全部基因組的測序工作，研究表明B31菌株基因組DNA由1條910 kb大小的線性染色體和21個環狀和線性質粒組成，其基因組編碼100多種蛋白質，其中研究較多的是鞭毛蛋白、外膜蛋白等，而對其他蛋白的研究還不夠深入。其基因組靈活具有適應性，能幫助伯氏疏螺旋體逃避宿主的免疫系統[28]。在國內，目前已經公布的螺旋體的全基因組序列有B.afzeliiHLJ01、B.gariniiNMJW1以及B.gariniiSZ[29-31]，還未見到有關其他菌株的全基因組序列的報道。

研究發現，伯氏疏螺旋體侵染機體之初，機體的免疫反應被抑制，出現抑制性T細胞活性低下及白細胞介素-1活性增加等免疫學異常，隨著時間的延長，出現B細胞活動增強，并伴有血清免疫球蛋白IgM循環免疫復合物出現[25]。2012年，Berndtson K[28]研究表明在病人癥狀的第3階段有活力的螺旋體有時會在關節組織中出現，這表明萊姆病會變成持續性感染。Berndtson K推測在宿主體內被殺滅后伯氏疏螺旋體可能會激發具有自體反應特點的免疫反應。研究表明，一些蜱的唾液蛋白也能夠輔助伯氏疏螺旋體逃避宿主的免疫系統而侵染宿主。例如，伯氏疏螺旋體由蜱中腸經唾液腺進入新宿主的過程中，蜱的唾液腺蛋白Salp15(Salivary protein 15)會與OspC結合形成復合物，一旦進入宿主體內該復合物會保護伯氏疏螺旋體避免了抗體的殺傷作用，并為其他毒力因子的轉移獲得時間[32]?，F已證實蜱唾液蛋白通過結合CD4受體抑制CD4+T細胞的激活與增殖，也會抑制NK細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和嗜中性細胞[33]，可能導致蜱傳性病原的有效傳播。大量證據證實，萊姆病螺旋體的質粒在其致病性中有重要的作用。萊姆病螺旋體的體外傳代與質粒的丟失有關，在傳代10～17代后的質粒丟失對小鼠的感染性有所降低，并且改變了萊姆病螺旋體的蛋白表達[34]。目前，萊姆病的致病機理還未被確切證實，需要研究人員的進一步研究。

4 病理特征

伯氏疏螺旋體侵入機體后，可引起多系統多器官的損傷，臨床表現多樣化，根據病程發展分為早期局部性感染、中期播散性感染和晚期持續性感染[35]。

早期局部性感染表現為游走性紅斑(ECM)，是本病最常見又最具有特征的癥狀之一。經蜱叮咬后，幾天內會出現紅色的斑疹，此后逐漸擴大，潛伏期通常為1～3周，為萊姆病的特征性癥狀。中期播散性感染主要表現為神經系統損傷，其損害表現復雜，以中樞神經和周圍神經損害的表現為主，主要表現為顱神經損傷、面癱、腦膜炎、心肌炎和神經炎等。晚期為持續感染期，表現為關節炎和萎縮性肢皮炎，一般在蜱叮咬后的數周到6個月發生，是萊姆病重要表現之一。另外，也會發生腦炎、腦脊髓炎、大腦動脈炎等癥狀。經過抗生素治療的患者在發病6個月以內出現的、持續存在的廣泛骨骼肌肉疼痛、疲倦、乏力、認知或記憶障礙等癥狀，可持續6個月以上，此種情況被稱為“慢性萊姆病”或“萊姆病治療后綜合征PTLDS(Post-treatment Lyme disease syndrome)”[36]，其持續感染的機理尚不明確。研究表明，不同的蜱種可以攜帶不同基因型的萊姆病螺旋體，不同基因型螺旋體引起的萊姆病在感染力、宿主范圍、組織嗜性方面存在差異[37]。B.burgdorferisensu stricto基因型與關節炎有密切聯系，B.afzelii基因型主要侵犯皮膚組織，B.garinii基因型常常從腦脊液中分離出來，主要損傷神經系統，這3個基因型均可引起游走性紅斑[38]。萊姆病螺旋體的散播、存留、組織嗜性以及疾病的嚴重程度變化很大，表明不同基因型的螺旋體在致病性和臨床癥狀方面有著不同的作用[39]。

5 診斷技術

5.1 病原學診斷

5.1.1 病原的直接檢測。選取感染動物的組織、血液或蜱中腸等做成涂片，直接在光學顯微鏡下觀察，這種常規的檢測方法較為可靠，與其他的檢測方法相比直接檢測法的檢出率不高。

5.1.2 病原的分離培養。首先將采集的新鮮樣品(如蜱中腸、宿主動物臟器、血液以及萊姆病患者的血液、腦脊液等)接種于BSK-H培養基(含有6%的兔血清)中，33 ℃下恒溫培養，在暗視野下每隔2 d顯微鏡下觀察，連續觀察2周，若能觀察到螺旋體，立即傳代；此后每隔5 d或7 d觀察1次，若到1個月仍未觀察到螺旋體則盲傳1代，到2個月時還未觀察到螺旋體則樣品可判為陰性。目前的分離培養技術一般采用王昭孝等[26]改進的方法。雖然病原分離培養是實驗室疾病診斷的主要判定標準，但如果螺旋體的數目較少，則伯氏疏螺旋體生長緩慢，而且培養條件要求嚴格，很難分離培養出伯氏疏螺旋體。最近研究人員提出了一種新的培養萊姆病螺旋體的方法，通過顯微鏡和DNA序列分析CTP合酶基因進行評估，該方法對萊姆病物種有94%的敏感性和100%的特異性[40]。

5.2 血清學檢測

血清學檢測常用的方法有間接免疫熒光試驗(IFA)、酶聯免疫吸附試驗(ELISA)和免疫蛋白印跡試驗(Western blot)等。IFA是最早用于血清學診斷的方法，是用伯氏疏螺旋體的顆粒性抗原檢測血清中的伯氏疏螺旋體抗體。ELISA被廣泛用于萊姆病血清抗體的檢測，其敏感性及重復性均優于IFA，可適用于大量樣品的檢測，但其特異性不高。Westernblot是在蛋白質電泳分離和抗原抗體特異性反應的基礎上發展起來的一項技術，可以分離不同的蛋白質并確定其分子質量的大小，常用于檢測伯氏疏螺旋體特異性蛋白組分的抗體，其特異性高于ELISA和IFA。2010年，Biesiada G[41]研究表明用兩步診斷方法(Two-step diagnosis)檢測萊姆病是必需的，即在ELISA或IFA法的基礎上檢出的血清樣品為陽性，若Westernblot檢測結果為陽性即可確診，以此來提高診斷的特異性。用血清學方法檢測萊姆病還存在一些問題。愈后病人或動物血液中的抗B.burgdorferi的IgM和IgG仍可長期存在甚至持續數年，無法區分新近感染和繼發感染，所以血清學方法不能作為該病臨床療效的判定標準。其他血清學檢測方法還有免疫層析技術檢測和斑點試驗檢測等。各種血清學方法應當聯合使用，以提高檢測的準確性。

5.3 分子生物學診斷

隨著聚合酶鏈反應(Polymerase chain reaction，PCR)技術的日臻完善，人們越來越多地利用PCR技術對萊姆病臨床標本進行檢測。PCR技術具有敏感、特異，操作簡便、耗時短的優點。萊姆病檢測采用較多的靶基因，如OspA、FlaB、16S rRNA。其中，FlaB基因的敏感性較高[42]。PCR雖然具有很多的優點，在操作過程中一定要注意避免樣品之間的交叉污染，否則會造成結果的不準確。目前應用于檢測萊姆病的PCR技術主要有普通PCR、套式PCR、熒光定量PCR等[42-44]。另外,環介導恒溫擴增技術和反向線點雜交技術也可用于萊姆病的檢測[45-46]。

5.4 新的檢測方法

近年來，隨著科學技術的快速發展，生物芯片技術、表面等離子體子共振(Surface plasomon resonance，SPR)技術和半導體量子點熒光免疫分析(Quantum dots fluorescence immunoassay，QDsFIA)技術等已經廣泛用于感染性疾病的檢測和研究。于東冬[47]首次將SPR技術和QDsFIA技術應用于萊姆病的診斷，與現行檢測技術相比這2項技術具有靈敏性高、特異性高、檢測快速的優點，有利于現地檢測。這些新方法為快速、準確檢測萊姆病螺旋體提供了強有力的保障。

6 預防與控制措施

萊姆病的預防主要采用綜合措施,即環境防護、個體防護和預防注射相結合的措施。關鍵是防蜱滅蜱，避免蜱的叮咬，定期消滅傳播媒介蜱及老鼠等。但是，在滅蜱過程中農藥的過度使用會造成環境污染，因此不提倡使用大量農藥殺蜱。萊姆病的治療主要使用一些抗生素進行治療，主要的的抗菌素有四環素、阿莫西林、氨芐西林、頭孢曲松、青霉素G和氯霉素等。首選藥物頭孢霉素類、青霉素類，其次是紅霉素和四環素。一般而言，關節炎用強力霉素和阿莫西林治療，神經炎、復發關節炎和心臟炎用頭孢曲松鈉、頭孢噻肟和青霉素G治療等[41]。在萊姆病的早期感染階段，抗生素治療會起到一定的效果[48]。另外，抗生素的大量使用也會在一定程度上使萊姆病螺旋體產生抗性，對治療造成困難。目前，國際上還沒有安全有效的疫苗用來預防萊姆病。因此，多種方法相結合是預防控制萊姆病的有效措施。萊姆病的治療需要研究人員做出更多的努力，開發出安全有效的、能夠治愈萊姆病的疫苗來防控該病。

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Research Progress on Lyme Disease

YU Pei-fa1,LIU Zhi-jie1,NIU Qing-li1,YIN Hong1,2*et al

(1.State Key Laboratory of Veterinary Etiological Biology,Key Laboratory of Veterinary Parasitology of Gansu Province,Lanzhou Veterinary Research Institute,Chinese Academy of Agricultural Sciences,Lanzhou,Gansu 730046; 2.Jiangsu Co-innovation Center for Prevention and Control of Important Animal Infectious Diseases and Zoonoses,Yangzhou,Jiangsu 225009)

Lyme disease,caused by spirocheteBorreliaburgdorferi, is a natural foci disease transmitted by ticks.The pathogen of Lyme disease can cause complex and varied clinical manifestations and trigger muti-system pathological damage.Lyme disease is epidemic throughout the world,and prevents the development of animal husbandry.According to the research status at home and abroad,this article elaborated research advances in the etiology,epidemiology,pathogenesis,pathological characteristics,diagnosis and prevention of Lyme disease,and would provide references for the further research of Lyme disease.

Lyme disease; Etiology; Epidemiology; Diagnosis; Prevention and control

農業科技創新工程項目(ASTIP)；國家肉牛牦牛產業技術體系項目(NBCIS CARS-38)；甘肅省創新研究群體計劃項目(1210RJIA006)。

于培發(1989- )，男，山東章丘人，碩士研究生，研究方向：人獸共患病及獸醫公共衛生學。*通訊作者，研究員，博士，博士生導師，從事蜱及蜱傳病的研究。

2015-11-13

R 377

A

0517-6611(2015)35-160-04