中低頻電刺激聯合普瑞巴林治療中樞性卒中后疼痛隨機對照研究

王 芳 吳 睿 劉合玉

鄭州大學第二附屬醫院 1）碩士研究生 2）神經康復科 鄭州 450014

中樞性卒中后疼痛（central Post-stroke Pain，CPSP）是一種與中樞神經系統損傷后神經性疼痛綜合征，其特點是卒中后身體某一部位持續或間歇性疼痛伴感覺異常［1］。近年來，CPSP的立體多元化治療已越來越受廣大臨床醫生的關注。本文采用對照試驗，以評價中低頻治療儀聯合普瑞巴林口服治療對中樞性疼痛病人的疼痛緩解、耐受性、健康狀況與生活質量的情況。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2010-10—2014-10在我科住院的CPSP患者。入選標準：符合卒中后中樞性疼痛的診斷，依據于Klit團隊推薦的CPSP診斷標準［2］：（1）疼痛位于與中樞神經系統病灶相符的受累軀體部位；（2）有卒中史，疼痛在卒中發病時或卒中后發生；（3）臨床檢查發現有與病灶相符的感覺障礙體征；（4）神經影像學顯示相關血管性病灶；（5）排除其他可能的疼痛原因。

1．2 實驗設計及隨機化方法 所有符合選入標準的患者根據性別、年齡（大于或小于55歲）、診斷（腦出血或腦梗死）、是否服用其他鎮痛藥物進行分類。然后通過統計學軟件（SAS）自動分配系統進行隨機化分組。2組均口服普瑞巴林150mg／d，2 次／d；聯合組在此基礎上同時給予患處TENS治療：根據患者的耐受程度將治療電流強度在0～50mA 調整。20min／次，1次／d，5次／周，治療4周，共計20次。在治療前與治療開始后每周1次進行實驗效應評估。

1．3 評定標準 治療前及治療后第1、2、3 及4 周分別評定：（1）視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）疼痛分級，評定疼痛強度變化，0分為無痛，10分為最劇烈疼痛；（2）睡眠質量（Pittsburgh Sleep Quality Index，QSPI）評分，評估睡眠質量。（3）SF-36問卷調查包含36個項目，共分為8個范疇包括：生理功能、生理職能、軀體疼痛、一般健康情況、精力、社會功能、情緒職能、心理健康。評估完成后，將各個維度轉化為一個從0到100的分值，分值越高表示健康狀況越好。（4）記錄不良反應發生情況。

1．4 統計學方法 采用SPSS 17．0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 病例特征 96例患者中67例隨機接受實驗藥物，29例未能滿足準入標準被排除。在實驗開始之前隨機撤出一個病人，使其不包含在意向性分析人數之內。3組（每組22例）間一般情況和疾病特征（病因、初始疼痛強度、其他鎮痛藥的使用）相似（P＞0．05）。

2．2 VAS評分 治療前，3組間VAS評分無明顯差異（P＞0．05）。TENS聯合普瑞巴林治療治療第3、4周后，VAS評分明顯低于其余2組（P＝0．00，0．00，均＞0．05）。見圖1。

圖1 不同治療時間各組VAS評分均值

2．3 QSPI評分 治療開始前，3組之間QSPI評分近似（P＞0．05）。普瑞巴林與TENS聯合普瑞巴林治療1周后，QSPI評分無明顯改善（P＝0．162，0．099；均＞0．05）；治療2周后，評分均明顯降低（P＜0．05）。在治療1、2、3、4周后，TENS組與普瑞巴林組的QSPI評分無明顯差別；治療后2周起，TENS聯合普瑞巴林組治療的QSPI評分要明顯低于其余2組（P＝0．014，0．004；均＜0．05）。見表1。

2．4 36-SF評分 36-SF 評分的各個維度在治療開始前均無明顯差別（P＜0．05）。治療4周后，軀體疼痛維度的評分，3組均明顯高于治療前（P＝0．027，0．00，0．00，均＞0．05）；除此之外，TENS聯合普瑞巴林組在一般健康情況維度評分也高于治療前（P＝0．002）。另外，在軀體疼痛維度，3 組間也顯示出明顯差別（P＝0．00）。其余觀察指標差異無統計學意義。見表2。

2．5 不良反應治療期間，TENS組出現頭昏2 例（9．1%），嗜 睡2 例（9．1%），乏 力1 例（4．5%），惡 心2 例（9．1%）；普瑞巴林治療組分別為2 例（9．1%）、3 例（13．6%）、2例（9．1%）及l例（4．5%）；TENS聯合普瑞巴林治療組出現頭昏1 例（4．5%），嗜睡2 例（9．1%），乏力2 例（9．1%），惡心1例（4．5%）；未發現外周水腫、高血壓及其他神經損傷并發癥。3組間不良反應發生率比較，差異無統計學意義。

表1 3組治療前后QSPI評分情況比較 （±s）

表1 3組治療前后QSPI評分情況比較 （±s）

組別 n 治療前 治療后1周 2周 3周 4周TENS組 22 10．14±4．99 9．41±4．72 8．64±4．27 7．45±3．71 6．45±3．29普瑞巴林組 22 10．05±5．19 7．91±4．53 6．73±3．72 5．64±3．08 4．95±2．48普瑞巴林＋TENS組 22 10．14±5．38 8．05±4．85 6．14±3．94 4．95±3．27 3．95±2．59

表2 3組治療前與治療4周后36-SF評分情況比較 （±s）

表2 3組治療前與治療4周后36-SF評分情況比較 （±s）

維度 TENS組普瑞巴林組 TENS＋普瑞巴林組治療前 治療4周后 治療前 治療4周后 治療前 治療4周后 P值生理功能 28．35±9．43 31．19±7．31 29．3±9．57 31．47±8．43 28．65±6．36 32．88±7．59 0．74生理職能 13．75±5．01 15．35±5．12 14．20±5．75 15．00±4．40 13．91±5．61 15．92±9．44 0．82軀體疼痛 28．47±9．07 34．59±8．77 29．3±10．89 42．13±10．67 31．37±9．935 49．12±13．00 0．00一般健康情況 36．54±13．99 43．32±13．79 35．04±13．56 42．70±13．31 35．31±11．87 47．54±13．24 0．43精力 43．32±13．79 48．96±12．52 42．7±13．31 49．70±12．63 47．54±13．24 44．68±11．95 0．35社會功能 55．28±13．82 57．51±11．51 57．50±16．47 62．61±10．02 55．87±14．29 56．14±14．28 0．18情緒職能 64．25±29．02 54．61±26．13 63．71±25．54 58．52±27．62 65．67±30．53 51．58±23．74 0．67心理健康 66．15±14．05 68．25±11．50 61．77±11．91 68．17±11．9 64．35±14．36 64．69±12．59 0．54

3 討論

目前CPSP治療為困擾臨床神經內科醫生的難題之一，常用的治療方法主要包括：藥物治療、手術治療、中醫治療、心理治療和電刺激。其中藥物治療通常使用抗癲癇藥、抗抑郁藥、NMDA 受體拮抗藥或GABA 受體激動藥等，但多數研究證實治療效果不佳［4］。康復治療、心理治療是作為支持治療的手段，有一定療效。手術治療有脊髓前外側柱切斷術（cordotomy）、破壞后根傳入區 （dorsalroot entry zone，DREZ）、腦立體定向止痛手術等，雖有良好的療效報道，但手術創傷較大，術后有可能出現其他的神經功能損害，不能應用為常規治療［5］。近期有嗅細胞移植治療方法，但花費巨大，且無長期追蹤療效，臨床應用困難。流行病學研究表明，CPSP的發生率為1%～12%，與年齡、性別無顯著相關性，但與病灶部位明顯有關，其中腦卒中發生在延髓外側或丘腦腹后部的患者發生率較高。CPSP 機制不清，通常繼發與丘腦紋狀體動脈或丘腦膝狀動脈供血區的出血或缺血性腦卒中。普瑞巴林［4］（Pregabalin），是具有藥理活性的3-氨甲基-5-甲基己酸的s型異構體，是γ-氨基丁酸（GABA）的三位異丁基取代物，有抗癲癇、止痛及抗焦慮作用。它被用于治療癲癇、廣泛性焦慮癥、社交恐怖癥及糖尿病和皰疹后的神經痛［6］。經皮神經電刺激（Transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS），是通過皮膚將特定頻率的脈沖電流輸入人體來治療疼痛的方法。因此，設計隨機對照試驗，對經皮電刺激聯合普瑞巴林治療對卒中后中樞性疼痛病人對疼痛緩解、睡眠狀況、生活質量及耐受性方面進行評估。實驗結果表明，治療4周后TENS聯合普瑞巴林治療中樞性疼痛較單獨使用TENS或普瑞巴林相比，患者的疼痛緩解更加顯著。所以，電刺激聯合藥物治療，如要發揮其優勢，需要一個足夠長的治療時間。聯合治療的緩解率最為明顯，平均緩解率為44．7%。

中樞性卒中后疼痛是多種機制導致的。包括中樞神經過度興奮、脊髓下行抑制控制機制消失、對傳入傷害性和非傷害性刺激的處理的改變。然而誘導和維持神經性疼痛的一個關鍵的神經過程是電壓敏感性鈣離子通道的參與。普瑞巴林在慢性疼痛綜合征和各種外周神經性疼痛綜合征具有鎮痛活性，其可以與一個電壓敏感性鈣離子通道相關聯的輔助蛋白—thea2d亞基結合。此外，普瑞巴林也能有效緩解患者的脊髓損傷引起的神經性疼痛［7］。治療前后，患者QSPI評分也顯示出與疼痛評分近似的結果（觀察組平均緩解率為36．4%）。這種結果產生的原因往往是由于疼痛緩解后，患者的睡眠狀況得到了明顯改善。從而進一步加強了對TENS聯合普瑞巴林治療中樞性疼痛患者的療效肯定。

由于患有卒中后中樞神經性疼痛的病人，往往同時具有身體和心理功能的障礙。病人的痛苦也同時由其他因素導致而不僅僅是疼痛，這些增加了痛苦包括有：情緒的改變，由于卒中導致不可逆的殘疾，身體感知、職業和社會功能改變等。所以盡管控制了疼痛，這些問題對患者的生活質量的改善也可能會產生較為深遠的負面影響。因此，普瑞巴林聯合TENS治療中樞性疼痛的療效仍然是值得肯定的。

總之，普瑞巴林聯合中低頻治療儀對臨床上患有嚴重中樞神經性疼痛的患者，可顯著減少疼痛以及改善健康狀況，為CPSP患者降低了痛苦，獲得了良好的社會和經濟效益。作為治療中央神經病理性疼痛的治療手段具有廣闊的應用前景。

［1］Andersen G，Vestergaard K，et al．Incidence of central Poststroke Pain［J］．Pain，1995，61（2）：187-193

［2］Klit H，FinneruP NB，Jensen TS，et al．Central Post-stroke Pain：clinical characteristics，PathoPhysiology，and management［J］．Lancet，2009，8（9）：857-868．

［3］陳寶泉，李彩文，史艷萍，等．普瑞巴林的藥理作用及臨床評價［J］．中國新藥與臨床雜志，2010，29（1）：11-13．

［4］Murray Flaster，Edwin Meresh．Central Poststroke Pain：Current Diagnosis and Treatment［J］．ToP Stroke Rehabil，2013，20（1）：116-123

［5］Cruccu G，Aziz TZ．EFNS guidelines on neurostimulation theraPy for neuroPathic Pain［J］．EuroPean Journal of Neurology，2009，14（9）：952-970

［6］神經病理性疼痛診治專家組．神經病理性疼痛診治專家共識［J］．中華內科雜志，2009，48（6）：526-528．

［7］Gilron I，Flatters SJ．GabaPentin and Pregabalin for the treatment of neuroPathic Pain：a review of laboratory and clinical evidence［J］．Pain Res Manag，2006，11（11suppla）：16-29．