生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物奧曲肽治療胃癌的效果分析

尹福根 陳火國(guó)

[摘要] 目的 探討生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物奧曲肽治療胃癌的效果。 方法 選取2010年1月～2013年1月我院收治的86例Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各43例。對(duì)照組予以手術(shù)后化療，觀察組在術(shù)后化療期間配合奧曲肽治療，對(duì)比兩組的臨床預(yù)后。 結(jié)果 觀察組的近期療效總有效率為53.49%，顯著高于對(duì)照組的32.56%（P<0.05）；觀察組的無(wú)病生存期顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.05）；觀察組的KPS評(píng)分改善率為51.16%，顯著高于對(duì)照組的30.23%（P<0.05）；觀察組的2年、3年復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，生存率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 奧曲肽輔助治療胃癌能夠降低復(fù)發(fā)率，提高近期療效，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量及生存率，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 奧曲肽；胃癌；生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物；生存質(zhì)量；副反應(yīng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）31-0084-03

Research on the effect of somatostatin analogues octreotide in treatment of gastric cancer

YIN Fugen CHEN Huoguo

The 4th Medical Department， Jiangxi Provincial Tumor Hospital， Nanchang 330029， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of somatostatin analogues octreotide in treatment of gastric. Methods A total of 86 patients ofⅡ-Ⅲ gastric cancer in our hospital from January 2010 to January 2013 were collected and randomly divided into observation group and control group， 43 cases in each group. Control group received chemotherapy after surgery， observation group received octreotide treatment during the postoperative chemotherapy， the clinical prognosis of the two groups were compared. Results The total effective rate of short-term effect in the observation group was 53.49%， significantly higher than the 32.56% in the control group（P<0.05）； The disease-free survival time in observation group was significantly longer than the control group （P<0.05）； The improvement rate of KPS score in observation group was 51.16%， significantly higher than 30.23% in the control group（P<0.05）； The recurrence rate at 2 years and 3 years after surgery of observation group were significantly lower than the control group， while the survival rates were significantly higher than the control group（P<0.05）； The adverse events between the two groups had no significant difference（P>0.05）. Conclusion Octreotide adjuvant treatment of gastric cancer can reduce the recurrence rate and improve short-term effect， prolong survival time and improve quality of life and survival rate， should be widely applied.

[Key words] Octreotide； Gastric cancer； Somatostatin analogs； Quality of life； Side effects＼

胃癌是臨床常見(jiàn)消化道惡性腫瘤之一，占消化道惡性腫瘤的50%，死亡率達(dá)23%，占各類(lèi)惡性腫瘤的首位[1]。化療是延長(zhǎng)胃癌患者生存期、提高其生存質(zhì)量的主要療法，但其副反應(yīng)較多，且存在多重耐藥等缺陷，對(duì)于進(jìn)展期胃癌的療效并不滿(mǎn)意。近年來(lái)，隨著手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放化療等綜合治療方案的應(yīng)用，胃癌治療效果獲得了顯著提高，但5年生存率仍處于較低水平，僅為20%～30%[2]。因此，尋找一種新的胃癌治療以及改善臨床預(yù)后的方法具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。奧曲肽是一種生長(zhǎng)抑素（SST）類(lèi)似物，既往常用于消化系統(tǒng)出血以及胰腺炎的治療[3]，近年來(lái)，諸多研究證實(shí)其對(duì)于多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖具有抑制作用，被逐漸應(yīng)用于腫瘤的輔助治療。我院對(duì)胃癌患者在術(shù)后化療中配合奧曲肽（octreotide，OCT）治療，獲得了良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2013年1月間我院收治的胃癌患者86例，均接受胃癌根治術(shù)或胃大部分切除術(shù)治療，術(shù)前均經(jīng)內(nèi)鏡活檢，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查確診，臨床分期Ⅱ～Ⅲ期；入院時(shí)Karnofsky（KPS）評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，入院時(shí)的血常規(guī)、心電圖及肝腎功能檢查均無(wú)異常。患者及其家屬均知情同意，研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)，患者均能夠配合化療及觀察評(píng)估。排除化療禁忌證及OCT用藥禁忌證者，排除合并胃意外重要臟器損害者。將患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組43例。觀察組中，男29例，女14例，年齡33～72歲，平均（55.47±3.72）歲；KPS評(píng)分60～91分，平均（76.12±3.24）分；TNM分期：Ⅱ期32例，Ⅲ期11例；病理分型：低分化癌25例，中分化癌11例，高分化癌4例，印戎細(xì)胞癌2例，黏液細(xì)胞癌1例。對(duì)照組中，男32例，女11例，年齡37～75歲，平均（56.63±3.84）歲；KPS評(píng)分60～88分，平均（77.24±3.39）分；TNM臨床分期：Ⅱ期34例，Ⅲ期9例；病理分型：低分化癌26例，中分化癌10例，高分化癌5例，印戎細(xì)胞癌1例，黏液細(xì)胞癌1例。兩組患者的性別等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

兩組均在胃癌根治術(shù)或胃大部分切除術(shù)后接受化療。化療方案為奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX）方案：奧沙利鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，規(guī)格：50 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093167]130 mg/m2+500 mL 5%葡萄糖注射液靜脈滴注2 h，d1；卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024）1000 mg/m2口服，d1～14，每隔2周重復(fù)1次。觀察組在化療期間加用0.2 mg醋酸奧曲肽注射液（北京百奧藥液有限責(zé)任公司，規(guī)格：1 mL∶0.1 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061309）皮下注射，3次/d，用藥5 d后停用2 d，再進(jìn)行下一療程治療。兩組化療方案均化療3周為1個(gè)療程，連續(xù)治療至少2個(gè)療程。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 生存質(zhì)量 分別于治療前后，參照KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量，并以治療前后KPS評(píng)分差值評(píng)價(jià)改善情況。KPS提高≥10分為改善，增加或減少<10分為穩(wěn)定，減少≥10分為降低。

1.3.2 生存情況 統(tǒng)計(jì)兩組的無(wú)病生存期，并統(tǒng)計(jì)兩組術(shù)后1～3年復(fù)發(fā)率與生存率，轉(zhuǎn)移情況根據(jù)CT及B超檢查評(píng)估。

1.3.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)兩組的化療副反應(yīng)發(fā)生情況，副反應(yīng)分級(jí)參照抗癌藥物急性和亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)3.0版（CTCA3.0）[4]評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ級(jí)。統(tǒng)計(jì)奧曲肽相關(guān)不良反應(yīng)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)消化道鋇餐造影及胃鏡檢查評(píng)估病灶大小，并根據(jù)臨床癥狀及病灶大小，參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）：沒(méi)有明顯的腫瘤殘余，且病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞已完全壞死，形成瘢痕或者出現(xiàn)纖維增生，至少維持4周；部分緩解（PR）：腫瘤最大徑之和減少了30%以上，且至少維持4周；穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大徑之和減少了30%以下，或者出現(xiàn)增大，但未達(dá)20%；進(jìn)展（PD）：腫瘤最大徑之和增加了20%以上，或者出現(xiàn)了新的病灶。以（CR+PR）/總例數(shù)×100%計(jì)算治療有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)以SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較[n（%）]

2.2 兩組無(wú)病生存期比較

觀察組的無(wú)病生存期平均為（11.43±2.26）個(gè)月，對(duì)照組平均為（8.12±2.15）個(gè)月。觀察組顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（t=8.941，P<0.05）。

2.3 兩組生存質(zhì)量比較

治療后觀察組的KPS評(píng)分改善率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后生存質(zhì)量改善情況比較[n（%）]

2.4 兩組術(shù)后1～3年復(fù)發(fā)率比較

兩組1年復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但觀察組2年及3年復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組1～3年復(fù)發(fā)率比較[n（%）]

2.5 兩組術(shù)后1～3年生存率比較

兩組1年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但觀察組2年及3年生存率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組1～3年生存率比較[n（%）]

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組未見(jiàn)奧曲肽相關(guān)不良反應(yīng)，兩組治療期間不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

SST是一種由D細(xì)胞分泌的環(huán)狀多肽類(lèi)激素，具有抑制生長(zhǎng)激素、促性腺激素以及胃腸激素等物質(zhì)的釋放，從而抑制胃腸蠕動(dòng)以及膽囊收縮。臨床研究表明，SST類(lèi)似物對(duì)于腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用，對(duì)于細(xì)胞凋亡具有促進(jìn)作用，并可抑制腫瘤血管新生，故SST類(lèi)似物逐漸被應(yīng)用于腫瘤的輔助治療[6]。人工合成SST類(lèi)似物奧曲肽相比于天然SST具有更長(zhǎng)的半衰期和更為持久的作用，體外研究及動(dòng)物研究表明，奧曲肽能夠通過(guò)與腫瘤表面受體結(jié)合，抑制腫瘤外靶器官或者靶細(xì)胞表面分布的受體而發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，對(duì)于惡性腫瘤特別是消化道腫瘤的治療具有重要意義[7，8]。

奧曲肽對(duì)于胃癌等惡性腫瘤的作用機(jī)制主要體現(xiàn)在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖以及抑制腫瘤血管新生方面。因細(xì)胞增殖主要經(jīng)過(guò)分裂間期（G1期、S期和G2期）至分裂期（M期），如果細(xì)胞周期發(fā)生異常，則可導(dǎo)致細(xì)胞增殖過(guò)度以及腫瘤發(fā)生[9]。OCT具有細(xì)胞周期組織作用，能夠提高DNA合成前期（G1）細(xì)胞數(shù)，減少S期細(xì)胞，使細(xì)胞阻滯在G1/S期，從而阻斷細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和遷移，具有良好的抗細(xì)胞增殖以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，從而抑制腫瘤的增長(zhǎng)[10]。田蕾等[11]研究表明，奧曲肽能夠降低胃癌組織中凋亡相關(guān)性基因p53蛋白及增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的陽(yáng)性表達(dá)率，對(duì)于胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有抑制作用，能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡。

血管生長(zhǎng)是腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)以及轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是促進(jìn)血管生長(zhǎng)的重要物質(zhì)。SST及其類(lèi)似物奧曲肽能夠直接與腫瘤細(xì)胞表面上的SST因子相互結(jié)合，從而抑制VEGF的分泌與釋放，抑制血管新生以及腫瘤生長(zhǎng)。郭雯琿等[12]體外研究表明，奧曲肽對(duì)于人SGC-7901胃癌細(xì)胞中VEGF的分泌具有明顯抑制作用，認(rèn)為奧曲肽輔助治療胃癌能夠抑制腫瘤的發(fā)生以及發(fā)展，改善臨床預(yù)后。江卓和[13]對(duì)晚期胃癌患者在應(yīng)用XELOX方案化療的基礎(chǔ)上加用奧曲肽治療，KPS改善率達(dá)63.3%，較單純XELOX化療對(duì)照組的36.7%顯著提高，治療后6個(gè)月、1年及2年生存率達(dá)83.3%、56.7%、26.7%，均較對(duì)照組的60.0%、30.0%、3.3%顯著提高，提示奧曲肽輔助化療治療胃癌能夠提高患者的生存率，并改善患者的生活質(zhì)量。本研究中，對(duì)照組在術(shù)后常規(guī)應(yīng)用XELOX方案化療，觀察組則在化療期間加用奧曲肽治療，結(jié)果顯示，觀察組的總有效率及KPS評(píng)分改善率分別達(dá)53.49%、51.16%，較對(duì)照組的32.56%、30.23%顯著提高，術(shù)后2年、3年復(fù)發(fā)率僅為18.60%、27.91%，顯著低于對(duì)照組的51.16%、65.12%，而術(shù)后2年、3年生存率達(dá)76.74%、41.86%，顯著高于對(duì)照組的51.16%、20.93%，且無(wú)病生存期較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，與任慶濤[14]報(bào)道接近，證實(shí)奧曲肽輔助治療胃癌能夠延長(zhǎng)患者的生存期，提高生存率，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。奧曲肽的不良反應(yīng)較少，主要為消化道不適癥狀或注射局部疼痛，長(zhǎng)期應(yīng)用可能引起胃炎、膽石癥等，偶可見(jiàn)肝腎功能損害、血糖升高及糖耐量異常等[15]。本研究中，觀察組治療期間未見(jiàn)奧曲肽相關(guān)不良反應(yīng)，化療副反應(yīng)與對(duì)照組無(wú)明顯差異，患者的耐受性較好。

綜上所述，奧曲肽輔助術(shù)后化療能夠有效抑制胃癌細(xì)胞增殖，提高臨床療效，降低復(fù)發(fā)率，改善患者的生存質(zhì)量并延長(zhǎng)生存時(shí)間，有望成為治療惡性腫瘤的新型候選方法。

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（收稿日期：2015-08-19）