腸道菌群與結直腸癌關系研究進展*

詹宏杰 綜述 梁寒 審校

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腸道菌群與結直腸癌關系研究進展*

詹宏杰 綜述 梁寒 審校

人體腸道菌群代謝成分通過與受體結合、刺激炎癥因子分泌，與其他變化一起，引起炎癥反應，最終導致結直腸癌（colorectal cancer，CRC）的發生。而腸道內的益生菌則通過屏障作用、抑制DNA損傷等機制保護腸道黏膜，抵御CRC的發生，并可被用于預防及輔助治療CRC。胃腸道手術可以影響腸道菌群的代謝，影響微生態平衡。本文將針對腸道菌群與結直腸癌關系的最近進展進行綜述。

腸道菌群 結直腸癌 益生菌 手術

近年來，全球結直腸癌（colorectal cancer，CRC）發病率呈逐年上升趨勢。CRC的發病與飲食、少運動、肥胖等生活方式相關，其易感性和發展是基因-環境共同作用的結果，CRC的主要癌前病變已確定，異常隱窩-腺瘤-結直腸癌發生途徑中的細胞及分子生物學機制已經得到了廣泛的研究。盡管如此，CRC發生發展過程中環境因素的作用對人類來說仍顯陌生。近年來，隨著分子生物學技術的發展和廣泛應用，以及NIH人類微生物組項目（human microbi?ome project，HMP）和2008年歐盟人類腸道元基因組計劃（metagenomics of the human intestinal tract，Meta HIT）的啟動，人們逐漸重視腸道菌群作為重要的環境因素在CRC的發生和發展過程中發揮的重要作用。本文將對腸道菌群與CRC的發生發展及治療的關系進行綜述。

1 腸道菌群概述

腸道菌群是指健康人群消化道內寄居的巨大而復雜的微生物群落，微生物種類超過1 000種，其中以細菌的數量最為龐大，一個健康成人的胃腸道細菌大約有1014個，是人體細胞總數的10倍，包括需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌。存在于腸道的正常菌群為類桿菌、乳桿菌、大腸埃希菌和腸球菌等，其與宿主間和環境間始終處于動態平衡，在機體防御正常時對機體無害，對宿主表現不致病；尚有少數過路菌，如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、副大腸桿菌、產氣桿菌、變形桿菌、產氣莢膜桿菌、白色念珠菌等，其是經口攝入并單純經過胃腸道的細菌，由非致病性和潛在致病性細菌組成，若正常菌群發生紊亂，過路菌將大量繁殖從而引發疾病。高通量測序技術顯示人體腸道微生物主要有7大門組成，大多數腸內有機體大都屬于厚壁菌門和擬桿菌門。

腸道菌群的種類和數量受飲食、生活習慣、地理環境、年齡及衛生條件的影響而變動。消化道內不同部位定植的細菌的數量和種類不同：胃內菌數量較少，小腸菌量在胃和結腸之間逐漸增多；空腸菌數更多，回腸菌較多，結腸內菌量最多，98%以上為厭氧菌，菌種達300多種。干大便的重量近1/3是由細菌組成。隨著年齡變化腸道菌群組成也發生變化，剛出生的嬰兒身體各部位攜帶的菌群均一致，嬰兒在離乳期飲食習慣逐漸向成人接近，腸道菌群結構也開始向成人型轉化。成年期腸道菌群非常穩定，進入老年期腸道微生物群的組成中兼性厭氧菌升高，同時免疫系統功能開始下降［1］。

腸道菌群可以在諸多方面影響人類的生理活動，如代謝某些藥物成分、調節人體免疫應答、抵御外來病原侵害等，人體全身水平的整體代謝實際上是其體內自身的基因組和其腸道內共生的微生物組活動的動態平衡統一體。

2 腸道菌群失調概述

腸道菌群失調包括腸道菌群種類、數量的改變，同時腸道菌群移位也是腸道菌群失調的重要方式。宿主年齡、飲食、抗生素類藥物、某些疾病狀態均會影響腸道菌群的穩態，進而引發菌群失調。老齡階段，腸道菌群多樣性逐漸衰退，益生菌數量減少，可能與機體功能退化和老年病高發生率有一定的關系。飲食是決定腸道菌群多樣性的最重要因素之一。某些疾病狀態與腸道菌構成的改變關系十分緊密，大面積燒傷、重癥感染、手術等創傷均可能導致菌群的失調。一旦腸道內菌群平衡狀態被打破，益生菌通過基因轉移作用轉變為致病菌，導致益生菌種類、數量減少，致病菌則趁機大量繁殖，進而引發菌群失調。腸道菌群失調另一種方式則是腸道內細菌及其產物LPS透過腸道黏膜屏障轉移到腸道以外的組織器官甚至血液，進一步引發腸道菌群失調。各種創傷、大出血、心源性或感染性休克發生時，機體為保護心、腦等重要臟器，血液重新分布，腸黏膜及黏膜下層血流減少，黏膜上皮細胞壞死，為細菌移位創造了條件［2］。

3 腸道菌群與CRC

腸道菌群失調是誘發結腸癌的關鍵因素。無菌動物結腸炎和結腸癌的發生率明顯降低甚至不發生，但是一旦將失調的腸道菌群移植到無菌動物體內，這些動物免疫功能就會降低，結腸炎和結腸癌的發病率也會隨之明顯上升。腸道菌群的負荷量與CRC發生密切相關，CRC患者的結腸中脫硫弧菌屬、大腸桿菌和腸球菌、一些特殊類型的大腸桿菌、變形桿菌等含量遠高于正常對照人群。腸道菌群組成在腸息肉和結腸癌患者惡性轉化發生之前和早期已經發生改變，提示腸道菌群結構組成的改變可能對結腸癌的發生有促進作用。腸道菌群失調引起膽汁酸代謝紊亂、腸黏膜免疫功能失調，促進結腸上皮增生和對致癌物的易感性增加；同時膽汁酸在腸道細菌的作用下產生環戊烯菲的致癌代謝物，增加腸胺濃度，引起CRC發生。

腸道菌群甚至能影響到腫瘤的治療。抗癌藥物可誘導腸道菌群移位進而造成潛在的腸黏膜屏障損傷及胃腸道黏膜炎。Tang等［3］在體內動物實驗研究中發現小鼠膳食中如增加魷魚墨多糖的攝入能夠緩解環磷酰胺腹腔化療所致的腸道菌群改變，并上調益生菌雙歧桿菌的數量。

3.1 腸道菌群引起CRC發生的機制

目前認為腸道菌群失調導致CRC發展的機制主要表現在以下兩方面：腸道菌群失調使腸道黏膜促炎癥反應信號傳導機制異常，導致腸道黏膜上皮損傷加劇，最終出現瘤形成和惡變；某些腸道微生物在參與營養物質代謝過程中的產物對腸道上皮細胞具有毒性作用，受損腸道黏膜上皮的不完全修復可導致其致瘤性化。

病理及分子生物學深入研究顯示，腸道菌群失調所致的慢性炎癥能夠促進結腸表皮細胞活性氧以及一氧化氮（NO）的釋放，進而誘發DNA的損傷和破壞細胞基因組的穩定性，從而誘發CRC的發生［4］。臨床調查資料顯示，活動性潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）患者病程超過30年，其腸道炎癥相關CRC的累積發病風險增加到18%～20%，克羅恩病（Crohn's disease，CD）患者為8%。慢性結腸炎的持續時間與嚴重程度與CRC密切相關，是CRC發生的一個重要危險因子。過高水平的革蘭氏陰性細菌，包括E.coli、糞腸球菌，可以導致腸道通透性的改變、內毒素血癥和與肥胖及炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）相關的炎癥反應，已經被揭示與結腸炎導致的CRC相關。腸道菌群失調誘導黏膜滲透性的改變，促進細菌和細菌毒素的轉位并引起炎癥反應，進而影響免疫系統穩態，使其向致癌相關的免疫反應轉變，誘導CRC的發生［5］并加速其進展。

腸道菌群失調介導結腸癌發生的機制表明菌群失調狀態下，炎性微環境發揮非常重要的作用。研究表明很多消化系統腫瘤誘發于慢性炎癥條件下，若去除感染性的致病菌，同時輔以抗炎藥物治療，可以預防炎癥所引起的癌變［6］。腸道菌群失調介導的慢性和低炎癥狀態容易刺激腫瘤的形成，主要與免疫細胞及其產生的細胞因子有關。微環境中的免疫細胞及其產生的細胞因子、生長因子激活相關的信號通路，引起趨化因子、炎性因子和抗菌肽的表達，促進腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡和抗腫瘤免疫反應、促進腫瘤細胞的侵襲轉移、腫瘤血管新生等惡性生物學行為，進一步促進結腸癌的惡化［7］。Wnt、Notch、TGF-β等影響結腸黏膜上皮細胞的自我更新；激活轉錄因子NF-κB和STAT3影響結腸組織修復和免疫穩態；激活通路MAPK和Akt/PKB影響結腸細胞的有絲分裂和生存［8］。

目前學術界主流的學術觀點認為，腸道內微生物所致的局部和全身的慢性炎癥是導致腫瘤發生的主要機制［9］，慢性結腸炎的持續時間與嚴重程度與CRC密切相關，是CRC發生的一個重要危險因子［10-11］。過高水平的革蘭氏陰性細菌，包括E.coli，可以導致腸道通透性的改變、內毒素血癥和與肥胖及IBD相關的炎癥反應［12］。炎癥過程中產生的細胞因子和趨化因子也通過促進血管形成以及抑制抗腫瘤免疫反應等多個階段參與腫瘤的增殖和存活，這些因子包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-17和IL-23等［13］。

CRC的發生還與細菌代謝水平的改變密切相關。腸道菌群失調后，代謝能力的改變歸因于腸道厭氧菌產生一系列的代謝酶，這些酶作用于不同的底物，如膽汁酸、脂肪酸等，產生致癌物質，進而引發CRC。細菌代謝產生的致癌毒物主要包括硫化氫、活性氧族（reactive oxygen species，ROS）、次級膽汁酸等。包括毒性脆弱擬桿菌在內的某些厭氧菌作用、產生酶的早期解離和初級膽汁酸脫羥基后，次級膽汁酸形成［14］。研究發現，CRC患者體內硫化氫含量明顯高于健康者并且其結腸組織對硫化氫的解毒能力減弱。硫化氫誘導結腸癌的形成主要通過誘導DNA損傷、自由基釋放、結腸黏膜炎癥、結腸黏膜過度增生，同時抑制細胞色素氧化酶、丁酸鹽利用、黏液合成和DNA甲基化。其次，活性氧族氧化損傷持續地誘導DNA突變是誘發結腸癌最重要的因素之一，同時ROS可以誘導結腸癌的侵襲和增殖［15］。然后高水平的糞便膽汁酸已經被證實與人類結腸癌高發人群密切相關。腸道菌可以產生次級膽汁酸，尤其是高脂飲食的條件下，梭菌屬通過7a脫羥基作用，產生次級膽汁酸，次級膽汁酸影響有絲分裂過程，誘導DNA損傷，并且可以誘導ROS的產生，增加CRC的發生風險［16］。腸道菌群的代謝產物也可能成為潛在的致癌物，進而促進CRC的發生。腸道內微生物將某些植物來源的食物代謝有生物活性的化合物，如腸木脂素，可能在癌癥形成中起了一定的作用［17］。有毒的膽汁酸積累觸發氧化損傷、線粒體功能障礙和腫瘤的進展［18］。CRC患者多伴有不同程度的免疫功能低下，而受飲食限制、麻醉和手術的影響，又可使患者機體免疫狀況進一步下降［19］。雖然浸潤性CD4+Th1細胞和CD8+細胞毒性T細胞是CRC預后良好的標志，但是髓樣細胞和T-輔助細胞（Th17）促進腫瘤形成，而且在Ⅰ/Ⅱ期CRC中Th17的特征性表達與無病生存期的急劇縮短有關［20-21］。另外，某些蛋白參與保護腸道，與CRC的發生呈負相關。NOD樣受體PYRIN結構域蛋白6（NOD-like receptor pyrin domain-containing protein 6，NLRP6）主要是由腸道肌纖維母細胞分泌，能夠通過調整組織修復抑制結腸炎和癌癥形成［22］。缺乏NLRP6的小鼠，其炎癥相關CRC的形成速度加快，Toll樣受體銜接蛋白MyD88對于哺乳動物腸道穩態的調節必不可少，實驗表明MyD88缺陷小鼠的結腸易被葡聚糖酸鈉（dextran sul?fate sodium，DSS）損傷［23］。

3.2 益生菌與CRC

Shadnoush等［24］通過實驗證明，腸道內環境穩定可以通過益生菌來維持。益生菌通過參與抑制過敏、控制血清膽固醇水平、調節免疫功能和抑制潛在有害細菌的生長等機制預防CRC的發生。鼠李糖乳桿菌GG（L.GG）和嗜酸乳桿菌對1，2-二甲肼（DMH）模型誘導形成的異常隱窩灶（ACF）有抑制作用。體外研究亦發現益生菌能夠影響結腸癌細胞的增殖、凋亡和黏附等惡性生物學行為，乳酸菌衍生的聚磷酸酯可以誘導結腸癌細胞凋亡，聚酵素芽孢桿菌能夠黏附在結腸腺癌細胞表面，劑量依賴性地抑制結腸癌細胞的增殖，青春雙歧桿菌可以抑制CRC細胞HT29、SW480、Caco2增殖，改變細胞形態［24-25］。

4 腸道菌群與胃腸道手術的關系

CRC患者術前腸道菌群在種類、數量、比例、定位和生物學特性上發生變化，主要表現為以雙岐桿菌為代表的厭氧菌顯著減少，以大腸桿菌為代表的需氧菌顯著增加，厭氧菌和需氧菌比例（B/E）倒置，術后上述變化更加明顯［26-27］。目前關于胃腸道手術對腸道菌群的影響的研究文獻報道不多。國內學者應用實時熒光定量PCR技術，對手術前后（術前3天和術后第1次自然排便時采樣）擬桿菌屬、梭桿菌屬、梭菌屬、脆弱擬桿菌、壞死梭桿菌、肉毒梭菌及艱難梭菌等難培養的腸道細菌進行定量分析，發現結腸癌患者術后上述細菌明顯減少，提示結腸癌手術處理對腸道菌群有一定的影響［26］。Zhang等［28］對肥胖組、正常體質量組、胃空腸吻合術后（術后8～15個月）組采用16s RNA PCR結合454焦磷酸測序技術檢測腸道菌群。發現厚壁菌門在正常體質量組和肥胖組占主導地位，但在胃旁路組則明顯下降；而胃旁路組的γ變形桿菌有所增加。認為胃旁路手術及術后對食物消化吸收的改變，可以造成腸道菌群的改變［28］。基于益生菌的抗癌特性，益生菌可以與傳統CRC治療方案（包括手術、化療等）聯合應用［29-30］。其可以提高腸道黏膜屏障的完整性，減少外科CRC患者感染性并發癥的發生［31］。

5 結語

腸道菌群參與包括CRC在內的多種消化系統疾病的發生發展，益生菌的應用為預防和治療CRC帶來新的希望，但其效果仍需更多的基礎和臨床研究證實。臨床上抗生素的使用及胃腸道手術可以影響宿主的代謝類型及腸道菌群的代謝，殺滅正常菌群，影響微生態平衡。因此在應用抗生素時應嚴格遵循使用原則。微生態調節劑可通過生物拮抗免疫和菌群調整等機制，改善腸內的微生態環境，調整腸道菌群失調，增進機體健康狀態，對各種原因所引起的腸道感染性疾病具有良好的防治作用。總之，深入研究腸道菌群，將對CRC的預防、治療及評估帶來深遠的影響。

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（2015-02-06收稿）

（2015-05-12修回）

（編輯：周曉穎）

詹宏杰 專業方向為胃癌的臨床及基礎研究。

E-mail：hongjiezhan@163.com

中國科協組織召開精準醫療座談會

2015年6月19日，中國科協組織召開精準醫療座談會，探討在中國現有國情下，如何從各個領域理解和認識精準醫療，以及如何推動醫學發展和全民健康水平提高，為政府決策提供科學依據。全國政協副主席、中國科協主席、中國科學院院士韓啟德主持座談會，12位臨床醫學、分子生物學、生物信息學等相關領域的院士、專家參加座談。

韓啟德主席表示，對于精準醫療，科技界必須要有一個比較深刻的認識。中國科協組織專家針對精準醫療問題展開研討，集中不同領域科學家的意見，從各個角度探討中國政府、科學家、企業、醫院應該怎么做，匯總研究后為政府決策提供客觀的科學依據。

精準醫療是目前醫學界關注的熱點領域，會議圍繞精準醫療的定義、歷史背景與政治環境、在我國發展精準醫療可能會遇到的困難等內容，并針對精準醫療“是否應該有靶向性地建立數據庫進行研究”、“是否應以基因測序作為研究和應用的重點”等具體問題展開了討論。與會科學家認為，精準醫療是將個體化醫療和大數據有機結合起來的一種復雜的醫療體系。精準醫療是醫學發展的客觀規律，具有極大的復雜性，中國的“精準醫療”不能盲目跟風，急功近利，應充分考慮國情實際，開展相關研究，有針對性地建立數據庫和進行數據分析，驗證醫療效果。中國開展“精準醫療”還有很長的道路要走，相對于“有病治病”，更應重視疾病預防，從理念上將以“救治”為中心轉變為以“健康”為中心。

——引自“中國抗癌協會”網站

Research progress on the relationship between intestinal microflora and colorectal cancer

Hongjie ZHAN,Han LIANG
Department of Gastric Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China
This work was supported by the Science Foundation of Tianjin Medical University(No.2014KYM06).

Han LIANG;E-mail:tjlianghan@126.com

Metabolic components of human intestinal flora bind to their corresponding receptors and stimulate inflammatory cytokine secretion.Other changes become evident and cause inflammation,as a result,colorectal cancer(CRC)occurs.Probiotics protect intestinal mucosa and prevent CRC by functioning as an intestinal barrier and inhibiting DNA damage.Probiotics can also be used not only to prevent CRC but also to induce adjuvant treatment of CRC.Gastrointestinal tract surgery can affect gut microbiota metabolism and microecological balance.This review focuses on current research progress on the relationship between intestinal microflora and CRC.

lintestinal flora,colorectal cancer,probiotics,surgery

10.3969/j.issn.1000-8179.20150252

天津醫科大學腫瘤醫院胃部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受天津醫科大學科學基金面上項目（編號：2014KYM06）資助

梁寒 tjlianghan@126.com