3D生物打印重塑醫療行業

文/阮曉東

3D生物打印重塑醫療行業

文/阮曉東

無論如何，3D生物打印正在重塑整個醫療行業，且日益接近我們的現實世界

人類對最新的科學技術總是賦予了無限想象。當3D打印概念席卷整個市場時，人們開始將3D打印與生物醫療結合起來，于是3D生物打?。?D-Bioprinting）便應運而生。以信息化為前奏，以打印成型技術為基礎的3D生物打印技術，正在被越來越廣泛地應用于修復和替代再生損傷組織和器官的治療過程中。同時作為目前實現再生醫學最具應用前景的新技術之一，3D生物打印也在向著從非生命假體向簡單生命體和復雜生命結構體的發展。

如今，3D生物打印的發展已經超越了醫學或者生物學單一領域，向著由醫學、工程、生物和臨床以及倫理和法律有機融合在一起綜合領域邁進。在未來，3D生物打印必將對人類的未來產生深遠的影響，但也面臨著很多發展的挑戰。但無論如何，3D生物打印正在重塑整個醫療行業，且日益接近我們的現實世界。

3D打印技術在醫學領域得到廣泛應用

三年前，3D打印因為被英國《經濟學人》雜志認為是“第三次工業革命的重要標志”而被廣泛關注。這場技術革新帶來的沖擊是巨大的，特別是對于中國這樣一個亟需面臨制造業升級的國家。由于3D打印涵蓋了產品生命周期前端的“快速原型”、全生產周期的“快速制造”、大規模的個性化生產能力等諸多特點，特別是可以與互聯網和新材料、新能源相結合，所以3D打印被認為可能會帶給中國制造業的重大變革。

也正是在最近的三年里，3D打印中的一系列技術已經在中國開花落地，并開始服務于生產實踐。諸如光固化、金屬熔敷、陶瓷成形、激光燒結、金屬燒結等3D打印裝備和材料也越來越多地見諸于媒體報道中，例如我國在打印玩具、手機部件、飛機機翼、武器零部件等，3D打印的應用已經越來越普及。

但是3D打印還有一塊重要的領域可能被大家忽視，而這塊領域已經在默默地發展了十幾年，那就是3D生物打印，即將生物打印技術服務于醫學或生物學的教學、科研和治療事業中。

比如在骨科修復領域，我國科研工作者已經取得了不錯的科研和臨床應用效果。通過計算機圖像和CAD/ CAM技術，我國已經利用三維打印技術研制出新型人工髖、肩、膝、踝關節、骨盆和四肢長骨假體，并在很多醫院已經成功用于臨床，且已經形成了產業化。上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院、北醫三院、西安的西京醫院等很多醫院都可以進行個性化醫療植入物的設計、生產和植入。目前在人工關節置換、個體化接骨鈑、個體化骨盆修復、肩胛骨、鎖骨修復、牙齒修復等臨床手術中，3D打印技術得到廣泛應用。不過在以上介紹的3D打印過程中，并不涉及到細胞的打印應用，主要是通過3D打印金屬粉末冶金技術來制作以鈦合金材料為基礎的個性化骨科內植入物。

例如華南理工大學通過3D打印技術開發的個性化舌側正畸托槽，主要是針對在矯正牙形過程中，傳統的托槽粘在牙齒的外側會影響美觀等不足而研發。其特點是可置放在牙齒的內側，且根據每個人的每一顆牙齒的實際情況進行定制。目前，個性化舌側正畸托槽已獲得廣東省醫療器械產品注冊證，并已在國內外開展了臨床應用。

另外，3D打印技術還可以用來制作器官或組織的3D模型，可直接應用于醫學教學、臨床手術前的術前指導及科研。借助于這些3D模型，器官或組織內部構造的細節可以逼真地顯示出來，且可以使復雜的人體組織更為直觀明了。在術前指導中，通過3D打印可清晰直觀地顯示患者的疾病狀況，在比如復雜骨折與畸形的分布，這樣3D打印所模型可提供比醫學影像資料更加詳細的解剖學信息，實現了由二維到三維、由平面到立體、虛擬到現實的轉變。醫生可直接在此模型上進行手術設計及模擬，以確保手術的成功，為臨床疾病的診斷及治療提供了精確化、個性化的新型思路和方法。

不過，這些還不是真正意義上的生物打印。無論是打印骨科的植入物，還是打印人體的模型一，這些還只是通過傳統的增材制造技術，通過塑料、樹脂和鈦合金金屬等材料形成無生命的假體或模型。

科學意義上的3D生物打印則是以打印細胞為分水嶺，也就是“以3D打印為手段，以加工細胞等活性材料為內容，以重建人體組織和器官為目標”。只有真正的3D生物打印，才是塑醫療行業的重要力量。

3D生物打印是真正的醫學革命

目前全球3D生物打印技術尚處于起步階段，如果以打印細胞為分水嶺來看，對于顱骨、牙齒或制造器官或組織的3D模型還只能看做是3D生物打印的“前夜”，原因很簡單，雖然這些打印技術也被視為生物醫學材料領域的重要一環，但是打印出的產品還是非生命假體，而且大多數打印過程僅僅涉及到一種金屬或者塑膠材質，所以其對生命醫學發展的支撐十分有限。

真正意義上的3D生物打印是向簡單生命體和復雜生命結構體方向發展的。采用的打印材料更是超出了傳統3D打印的取材空間，比如活細胞、干細胞、水凝膠、可被人體組織吸收的高分子材料等。

不過，應用活細胞進行生物打印，完全不同于傳統的三維打印，甚至可以說完全是另外一個領域。

因為打印的材料既然涉及到活的細胞，就需要精確控制細胞的成活率、細胞生長的支架材料、細胞的氧氣、水分、營養等微環境，以及后期如何通過血管化來維持組織的生長和代謝。這樣一來，需要同時打印的材料就達到幾種乃至十幾種，打印過程中的精密控制更加復雜，且更不用說分化程度更高，更加復雜的組織。

也正因為如此，3D生物打印才成為醫學領域發力的一個焦點，而這個焦點，在我國集中的體現就是國家對3D生物打印的重視。比如在2014年末，“第四屆國際增材制造與生物制造會議（ICAM-BM2014）”在北京召開，來自11個國家和地區的180余名與會代表參加了此次會議。內容涵蓋細胞三維打印、組織工程支架三維打印、金屬增材制造以及增材制造技術中數據處理、建模仿真和創新應用等。

此外，4月份在上海召開的“2015醫用新材料與3D打印論壇”以“交叉前沿新時代”為主題。論壇上來自諸多高效、研究所和醫院的3D生物打印研究人員就醫用新材料和3D打印相關領域的新方法、新發現，以及進一步發展的重點，特別是成果轉化等進行交流和研討，場面十分火爆。第三屆世界3D打印技術產業大會將于2015年6月3至6日在成都舉行，大會議題之一將重點圍繞生物3D打印的技術路線、商業模式、材料、應用，及如何構建3D生物打印生態鏈等議題展開深入討論。

這場潛在的醫學革命，可以說目前正在生物學和醫學以及信息科學領域醞釀著一場風暴，因為3D生物打印的未來應用將滿足人類醫學發展過程中最大的一塊短板，即器官移植和個性化治療的需要。

如今，醫療領域的體內植入輔助假體的巨大市場是有目共睹的，但其特點和缺陷都非常明顯，及屬于非活性體，受到人體的排斥反應強烈。這些大多以機械結構（例如骨板骨釘、人工關節、血管支架等）或機電系統（例如人工眼、人工耳蝸、人工心臟等）或高分子材料系統（人工食管、人工膽管、人工腸、人工膀胱）所構建的人體器官，因其諸多不足也正成為生物材料、生物力學、組織工程學、電子學（包括計算機）特別是微電子學以及臨床醫學相結合的多學科攻堅的重點。人們多么希望在未來能夠植入和應用以細胞及組織所構建的“器官”，來修復人體因傷害或發病所需要的天然器官組織的功能。據衛生部門統計，僅僅在我國，每年等待器官移植的患者就超過150萬人，這其中只有1萬人能夠做上手術，而其余超過99%的患者需要繼續等待器官源。而世衛組織統計稱，全世界需器官移植手術的病人與所捐獻的人體器官的數量比為20比1。顯然，這是一個世界性難題。從國家層面來說，更需要去系統破解這些難題，從根本上給生命的拯救創造更多機會。

顯然，在未來，在醫學倫理的制約下，也只有3D生物打印才能破解以上難題。

3D生物打印有望重塑醫療行業

作為一項前沿制造技術,“3D生物打印” 的發展空間巨大。比如通過生物打印技術制造出與真正組織和器官的外形一致，滿足外形結構和力學性能的需求，以及具有滿足細胞與組織生長所需要的內部微結構且滿足生命體生長的生物循環系統的需要的組織或器官產品，人類的諸多醫學難題將被突破，已經提及一百多年的個性化治療、人體器官的個性化定制難題以及使用模式動物的藥物測試方式將被徹底改寫，也正因為如此，我們才可以說為何3D生物打印有望重塑醫療行業。

全世界每天共有18個人因為找不到合適的器官移植而導致死亡。目前由于器官來源嚴重短缺，我國的器官移植事業也走到了一個關鍵的十字路口。面對每年150萬的巨大缺口。通過3D生物打印的個性化制造能力與病體需求的差異性充分結合,配合傳統的CT、ECT技術，可以在人工假體、人工組織器官的制造方面產生巨大的推動效應。

另外在藥物測試中，目前測試藥物其中一大部分工作是在模式動物，如豬、牛、小白鼠、兔子的身上完成的，如果未來以生物3D打印的模式器官來代替試驗，不僅有利于縮短臨床藥物研發周期，節省上億美元研發費用，還將避免潛在的人體試驗損害。所以3D打印出的器官不僅能夠幫助新藥更快的實現試驗，以替代臨床試驗，縮短新藥上市周期。

而在科研領域，細胞打印的產品包括組織和器官兩類,細胞準確定位和培養之后,形成的結構具備生物特性。可以作為很好的醫學研究工具。通過3D技術將三維立體圖象打印出實物，成為研究者手中直觀的模型，從而幫助科研工作者不斷地進行設計上的優化、結構上的優化，加速生物工程醫療領域中醫療設備、儀器、甚至是儀表的設計。

所以在未來， 3D生物打印技術將對生物醫藥行業帶來重大的改變，如同互聯網信息技術改變現如今人們的生活一樣。

據美國食品與藥品管理局預測，人體器官和功能組織替代物將在未來10年占據生物醫學工程產業的50%。

也正因為如此，目前世界各國都在積極制定以3D生物打印技術為基礎的，針對以人體組織與器官制造領域的中長期研究計劃。如美國《2020年制造技術的挑戰》將生物制造技術列為11個主要發展方向之一；日本機械學會技術路線圖將微觀生物力學對促進承載支持組織再生確定為10個研究方向之一，其預測“2020年及以后，適合許多大型組織和器官再生的刺激條件得到明確”，藉此體現機械工程對再生醫學治療的貢獻；中國機械工程學科發展戰略報告（2011—2020）也明確將生物與仿生制造列為未來主要發展方向之一。

“再生醫療是一個飛速發展的科技領域，肩負著改寫人類醫療史的重任?！边@是美國Organovo公司網站的一句話。我們更無法想象一百年后的醫療世界，最可能的是，3D生物打印也將成為一種普遍的醫療模式。通過3D打印技術制造器官，不但可解除移植器官資源緊缺的難題，也將對藥物開發產生深遠影響。

未來市場前景極為廣闊

利用3D生物打印技術，目前研究人員已經成功打印出了包括人耳，骨骼以及心臟等器官，并且在局部領域取得了臨床試驗上的成功。雖然目前并未推廣開來，但前景卻極為廣闊。

據3D生物打印領域的專家戴尅戎院士介紹，目前醫療行業3D打印技術的應用主要有以下幾方面：一是無需留在體內的醫療器械，包括醫療模型、診療器械、康復輔具、假肢、助聽器、齒科、手術導板等；二是個性化永久植入物，使用鈦合金、鈷鉻鉬合金、生物陶瓷和高分子聚合物等材料通過3D打印骨骼、軟骨、關節、牙齒等產品，通過手術植入人體；三是3D生物打印，即使用含細胞和生長因子的生物墨水，結合其他材料層層打印出產品，經體外和體內培育，形成有生理功能的組織結構。這項技術成功后，有望解決全球面臨的移植組織或器官不足的難題。

在目前，生物3D打印在藥物篩選、手術導板、假肢假體等多領域的盈利模式已經形成。3D打印頂尖咨詢機構Wohlers發布的一項報告顯示，2019年3D打印市場規模將達到60億美元，其中在醫療方面的應用市場份額占15.1%，位居第三位。LuxResearch的分析師預測，3D打印技術在醫療行業將迅速采用，預測2025年該市場達到19億美元，折合人民幣超百億。業界認為，3D打印在醫療行業甚至整個生命學領域都有廣泛的應用前景。

面對巨大的市場，目前國外已有不少公司推出了高級生物打印設備，以適應目前日益強大的科研需求。如最為強大的瑞士RegenHU公司推出的BIOFACTORY系列打印機，最大可以擴展到8只打印頭，支持五種打印方式，可讓打印的組織賦予更多功能，可以構建更為復雜的組織，最小擠出量為20pl，精度更高。2015年Nature雜志專門刊發RegenHU BIOFACTORY的應用文章，介紹其在構建體外血液-空氣組織屏障方面的應用

德國的ENVISIONTEC公司推出的3D-Bioplotter，采用熔融擠出沉積工藝，可以成形多種生物材料。但尚不能進行細胞的直接堆積成形。美國的MicroFab公司針對生物醫學和組織工程應用，推出jetLab系統，可以作為生物材料成形的開發平臺，進行組織工程支架的三維打印成形研究。

但是在中國，目前僅有兩家公司在制造并提供3D生物打印機。其中一家是杭州捷諾飛生物技術有限公司，另外一家是青島尤尼科技有限公司。目前青島尤尼在國家863前沿生物技術重大專項的支持下，已經研制出用于臨床人體組織缺損修復,可打印多種生物支架材料及細胞的高精度3D打印系統的生物打印機，目前正在進行產業化過程中。

此外，3D生物打印市場的動作頻頻，也顯示出研究單位對該領域的重視。

2015年4月，國家食品藥品監督管理總局授予注冊證的廣州邁普再生醫學科技有限公司研發的第一代人工硬腦膜產品——“睿膜”成功上市，這是中國第一個在植入器械領域成功實現產業化的生物3D打印產品。

四川英諾生物擬投資建立 3D 生物打印產業化基地，目前英諾生物已與四川大學華西醫院就項目研發合作事宜簽署了《戰略合作框架協議》。

湖南首家 3D 生物打印臨床應用研究所在湘雅醫學院成立，據悉該研究所致力于突破增材制造（即3D打?。┰谂R床醫療應用中的核心與關鍵技術，推動3D打印技術在臨床醫療、醫學教育、醫用生物材料開發等領域的應用。

發展面臨多重挑戰

3D生物打印是一個數字化、智能化、全自動化制造系統的綜合工程，3D生物打印要想取得成功也絕非易事。

根據公開的資料顯示，目前3D生物打印機能夠非常成功的生產出簡單的組織結構，但目前打印最厚的組織也僅僅達到20多層細胞。如以厚度為標準衡量，其僅為幾百微米，相當于人類少許的頭發。另外，一些團隊使用高級的3D生物打印機生產出來的一些更大組織，但其自身力度很差，甚至連自身的磨損都不能承受。此外，怎樣使這些被生產出的組織得到存活是科學界關注的話題，比如組織中構建血管和神經通路就屬于3D生物打印的核心問題。

此外，3D生物打印需要自動控制及加工制造的軟件控制系統，以及高精度、高速度、高效率的硬件。目前在產品價格方面，國外3D生物打印機設備和材料的價格也居高不下。據悉，用于制造器官模型的3D生物打印機售價在120萬至400萬人民幣之間，與通過激光燒結的3D打印機設備價格相當，所以目前還主要是一些有條件的醫院和機構在承擔相關研究，這也成為3D生物打印發展的障礙之一。

即使是已經進入臨床應用的骨科產品，也面臨著一系列地審批難題。西安交通大學機械工程學院特聘教授李滌塵和北醫三院的劉忠軍是將3D打印骨科產品進行臨床應用的先行者，但是他們均表示，如何迅速拿到產品審批是個問題。由于目前我國3D打印在醫學中的應用相對較嚴謹，目前還沒有一個法律法規來規范。導致了3D打印的器官需要國家醫療器械制度和法律的審批，而這個過程非常復雜，而且風險較高。所以即使李滌塵2004年就成立了公司，到現在也沒拿到產品許可證。由于3D打印的產品非常個性化，已經超過現有的產品監管運作模式，所以不可能每個打印產品都去檢驗。這種風險如何化解以及面對滿足這種新的消費需求和商業形態，都需要國家有關部門作出非常具體的研究和回應。

所以綜合來看，目前即使政策上如鼓勵使用并推廣這項新技術，同時嚴控質量加強行業管理和規范，鼓勵創新和臨床轉化。但涉及3D生物打印的規定仍舊需要重新制定，特別是生物醫療產品的生物相容性和知識產權在內的諸多問題也急需解決。

生物3D面臨的挑戰不少，它的發展需要時間，但其應用前景廣闊，為了更好地將3D生物打印技術服務到具體的臨床實踐中，希望有關部門給予更多的支持和關注。

（感謝清華大學前沿高分子研究中心、上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院、北京印刷學院3D生物打印技術實驗基地等對本報道材料的支持）