乳腺癌微鈣化灶的研究新進展

吳迪 范志民

·特約綜述·

乳腺癌微鈣化灶的研究新進展

吳迪 范志民

范志民，教授，主任醫師，碩士、博士研究生導師。現任吉林大學第一醫院乳腺外科主任。研究方向和專長為乳腺癌的生存分析、早期診斷和外科治療。擔任中國醫師協會外科醫師分會乳腺外科醫師委員會第一屆委員會副主任委員，中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會副主任委員，中華醫學會腫瘤學分會第九屆委員會乳腺癌學組委員，中國醫師協會乳腺疾病培訓專家委員會常委，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員，中華預防醫學會婦女保健分會乳腺保健與乳腺疾病防治學組委員，吉林省醫師協會乳腺疾病專業委員會主任委員，吉林省醫師協會普外科醫師分會常委。擔任《中國腫瘤臨床》、《中華腫瘤預防雜志》、《中華乳腺病雜志電子版》期刊編委。已發表學術論文80余篇，主編或副主編專著3部。

乳腺微鈣化灶是乳腺癌的常見影像學表現之一。通過回顧近期乳腺癌微鈣化領域的相關研究，對乳腺癌微鈣化灶的成分、形成機制、活檢診斷方法、其與臨床病理指標間的關系以及新輔助化療對乳腺癌微鈣化灶的影響進行綜述，以期發現有待解決的問題和研究的方向。

乳腺癌 微鈣化灶 形成機制 新輔助化療

乳腺影像學檢查可發現不同分布、不同形態和不同密度的鈣化灶，多數為良性病變。乳腺微鈣化通常是指直徑為0.1～1.0 mm的鈣化［1］。乳腺癌微鈣化灶是乳腺癌影像學檢查中常見征象之一，與乳腺腫物同時存在，或以微鈣化灶為唯一表現。乳腺癌的篩查根據這種特征，采用乳腺X線攝影檢查準確檢出微鈣化灶并正確診斷，有助于乳腺癌的早期發現。Scaranelo等［2］采用全數字化乳腺X線攝影檢查發現，不定形鈣化中29%為乳腺癌。隨著輔助檢查手段和技術的更新和發展，各國學者應用不同的檢測手段檢測乳腺癌微鈣化灶的成分，分析其形成機制，研究微鈣化灶的分布和變化規律，探尋最佳的活檢方式以及其與乳腺癌各臨床病理指標之間和預后的關系。本文對近期最新進展進行綜述。

1 乳腺癌微鈣化灶的成分

根據乳腺鈣化構成的化學成分，乳腺X線片顯示的鈣化可分為兩類。第一類以草酸鈣為主，HE染色表現為琥珀色并具有強屈光率，普通顯微鏡下較易被忽略，是造成顯微鏡下與乳腺X線攝影檢查微鈣化灶檢出率不一致的原因之一；第二類是磷酸鈣和碳酸鈣，以羥磷灰石為主要成分，HE染色為深藍色偏堿性。草酸鈣最常見于乳腺良性病變，較少見于乳腺癌［3］，而磷酸鈣在良性和惡性腫瘤中均可見［4］。乳腺良性病變形成鈣化的主要成分除了羥磷灰石外，還含有較多的碳酸鹽，而惡性病變鈣化主要是羥磷灰石，成分更純，同時還含有更多的蛋白質。Liang等［5］應用拉曼光譜檢測乳腺微鈣化灶發現，惡性病變的鈣化除含有更多的蛋白質外，氨基酸殘基、類胡蘿卜素和核苷酸等鈣化成分也較良性病變多。

2 乳腺癌微鈣化灶的形成機制

乳腺鈣化灶大部分位于乳腺小葉或導管內，少部分位于間質內，屬于病理性鈣化。對于乳腺內鈣化的形成機制，目前尚無統一認識［6］。乳腺癌鈣化及部分非惡性鈣化的形成可能與乳腺小葉細胞或導管細胞活性增強和分泌有關。惡性腫瘤細胞在退變壞死，乳腺活檢或放療后也可形成營養不良性鈣化。

梁曉燕等［7］應用免疫組織化學法檢測骨轉錄因子Runx2和骨橋蛋白（OPN）在人乳腺癌組織中的表達，發現骨轉錄因子Runx2和OPN陽性表達與乳腺癌X線片中微鈣化的出現和數量密切相關，隨著微鈣化從無到有以及由少到多，骨轉錄因子Runx2和OPN陽性表達率呈增高的趨勢，骨轉錄因子Runx2和OPN可能參與了乳腺癌微鈣化的形成過程。Liu等［8］建立了嚙齒動物的乳腺癌微鈣化模型，證明骨形成蛋白-2（bone morphogenetic protein-2，BMP-2）可誘導微鈣化形成，并為乳腺癌鈣化形成過程中的體液中介。Scimeca等［3］發現BMP-2、OPN等參與生理礦化過程的蛋白，在伴有微鈣化的浸潤癌中表達率要高于未伴有微鈣化的浸潤癌。在形態學上，具有間葉細胞特點的上皮細胞在伴有微鈣化的浸潤癌中明顯增多，而且微鈣化附近的細胞在超微結構上具有成骨細胞的典型特征。Cox等［9］提出在體外乳腺細胞中微鈣化形成的機制，但與人體乳腺組織內形成過程是否一致，還有待進一步證實。

3 乳腺癌微鈣化灶的診斷方法

乳腺微鈣化灶與腫物同時存在的情況下，采用超聲引導下的空心針活檢即可獲得明確的病理學診斷。對于僅以鈣化為唯一表現形式的乳腺癌，由于受專業技術人員和設備的限制，獲得明確的病理學診斷則略顯棘手。目前臨床常用的活檢方式有3種：1）術前通過X線在體表行二維定位，再根據體表標記切除微鈣化灶，此種手術方法切除的乳腺組織多，創傷較大；對于積乳囊腫形成的鈣化灶，手術過程中囊腫如出現破裂，可能導致切除標本經X線檢查的結果與術前影像學不符的情況。2）術前通過X線立體定位，留置定位導絲，術中沿導絲切除微鈣化灶，該方式定位準確、損傷相對較小，但患者需在手術前接受一次有創操作，而且存在導絲游走的風險［10-11］。3）通過X線立體定位、引導下行真空輔助旋切系統微鈣化灶切除，該方式定位精確、創傷較小，而且可實時觀察鈣化灶的切除情況，但此項技術僅能在具備設備條件的醫院開展，無法大規模推廣［12］。對于乳腺體積較小、病灶位于腺體邊緣和臨近胸肌深層、硅膠豐胸的病例也不適宜采用該方式進行活檢。有報道，超聲可見的微鈣化灶采用超聲定位、引導下穿刺活檢技術［13-14］，成功率為90.9%［13］，對于無乳腺X線定位或引導下穿刺活檢設備和技術條件的醫院也是一種替代手段。

4 乳腺癌微鈣化灶與病理指標之間關系

有些學者對乳腺癌微鈣化灶的分布、形態等與病理類型等相關病理指標間的關系，各種微鈣化與乳腺癌的關系進行了研究［15-24］。

陳衛國等［15］對非腫塊型鈣化性乳腺癌中微鈣化的X線表現與病理結果的關系進行了研究，結果顯示微鈣化形態、分布在不同病理類型乳腺癌間的差異均無統計學意義。該研究中，浸潤性癌與非浸潤性癌中多見細小多形性鈣化（分別約占41.2%與57.5%），而浸潤性癌中線樣或線樣分支狀鈣化及多種混合存在惡性鈣化較非浸潤性癌多見（32.3%vs. 20.0%），浸潤性與非浸潤性癌中微鈣化分別以段樣、成簇分布為主（分別約占33.8%與45.0%）。一篇包括40項研究的Meta分析［16］結果顯示，不同微鈣化形態的惡性概率中不均勻粗大鈣化占13%（95%CI為7%～20%）、不定形或模糊鈣化占27%（95%CI為21%～33%）、多形性鈣化占50%（95%CI為43%～58%）、線形鈣化占78%（95%CI為68%～86%）。胡永昇［17］提出三微鈣化的概念，將微小叉狀、微小桿狀、微小泥沙樣鈣化稱之為三微鈣化灶，并提出在乳腺X線攝影檢查出現三微鈣化征象時，小桿狀或小叉狀鈣化對乳腺癌的診斷價值要高于泥砂樣鈣化，前兩者單獨出現的診斷準確率可達90%以上，兩者同時出現時幾乎可達100%，如三者同時出現更可確診為乳腺癌。該研究的三微鈣化征象中以泥砂樣鈣化的診斷準確率最差，即使如此其單獨出現時診斷為乳腺癌的準確率也可達80%，如與其他兩種中任一種征象同時出現時，其準確率可提高至95%。為提高泥砂樣鈣化的診斷準確率，該研究又將其細分為顆粒大小均等、分布密集（以小葉為中心排列）、致密度中或低、灰階較一致的典型泥砂樣鈣化灶及不具備此類特征的非典型泥砂樣鈣化灶，典型泥砂樣鈣化灶的準確率可高達86.7%。

Kim等［18］應用乳腺X線檢查篩查，就微鈣化灶變化模式對乳腺癌的預測價值進行了研究。該研究結果顯示，1次/年的篩查時新出現或范圍逐年增大的微鈣化灶對乳腺癌的陽性預測值為54.8%，而不伴有范圍改變的鈣化數目或形態的變化對乳腺癌的預測價值較差，女性年齡＜50歲的預測價值更差。同時還發現，初次檢查時BI-RADS分類為1、2、3類的病變，復查時其BI-RADS分類如變為4類，該病灶出現乳腺癌的陽性預測值為31.2%。

乳腺癌中微鈣化的存在、形態和分布與雌激素受體（ER）、HER-2表達是否相關目前沒有定論，因病例數較少及病例選擇的不同各研究未得出一致結論。有研究認為乳腺癌中微鈣化的存在、形態和分布與ER、PR的表達無相關性［19］，而有研究發現在150例鈣化性乳腺癌（非腫塊）中，線樣或線樣分支狀鈣化組中ER表達率低于非線樣或線樣分支狀鈣化，而HER-2過表達率高于非線樣或線樣分支狀鈣化組［20］。多數研究顯示，微鈣化常見于HER-2過表達的乳腺癌中，并且以線樣或線樣分支狀鈣化更為常見，說明線樣或線樣分支狀鈣化的形成與HER-2基因的擴增有一定關系，而不表達HER-2的乳腺癌，其X線表現大多無鈣化［21-23］。有關微鈣化的存在和微鈣化不同的形態、分布與預后的關系鮮有報道。Tabár等［24］對343例直徑為1～14 mm浸潤性乳腺癌患者隨訪20年的研究發現，含線樣或線樣分支狀鈣化的乳腺癌患者死亡率較未含線樣或線樣分支狀鈣化者高。

5 新輔助化療前后微鈣化灶變化模式

乳腺癌微鈣化灶是否影響新輔助化療的療效，其形態和分布在新輔助化療前后有無變化也是近年來關注的問題。Li等［25］對187例接受新輔助化療前后的局部進展期乳腺癌患者的微鈣化灶的表現和變化進行研究。結果顯示伴有微鈣化灶患者的病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）與不伴有鈣化者相近（35.4%vs.29.8%），新輔助化療后40%患者的鈣化范圍發生縮小、7.5%出現增大、52.5%維持不變，15.0%患者的鈣化密度發生降低、7.5%密度增高、77.5%維持不變。鈣化灶的變化模式與腫瘤對治療的反應性無關。鈣化灶的形態、分布、范圍、直徑或密度與腫瘤分子亞型或pCR率無關。目前尚不能在新輔助化療期間通過觀測微鈣化灶的形態和密度的變化來判定新輔助化療的療效。

綜上所述，隨著檢測方法和手段的改進，乳腺癌微鈣化灶的大部分成分已被知曉。有多種蛋白、因子參與了乳腺癌微鈣化灶的形成，已有學者提出其形成機制的假設，但仍需通過體內試驗研究加以證實。隨著乳腺癌微鈣化灶的活檢診斷技術日臻成熟，X線立體定位、引導下行真空輔助旋切系統微鈣化灶切除技術的應用有待推廣。乳腺微鈣化灶與分子分型和預后的關系尚不確定，但其常見于HER-2過表達的乳腺癌中。新輔助化療前后的乳腺癌微鈣化灶多數無變化，無預測療效的價值。

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（2015-08-06收稿）

（2015-08-28修回）

Research progress on microcalcifications in breast cancer

Di WU,Zhimin FAN

Department of Breast Surgery,The First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China

Microcalcifications are among the most common imaging findings of breast cancer.This article reviews the recent literature regarding the foci of microcalcifications in breast cancer.In particular,we summarize the composition,formation mechanism,and biopsy method of the microcalcifications；the relationship between the foci and clinicopathologic indicators；and the influence of neoadjuvant chemotherapy on the foci.

breast cancer,microcalcifications,formation mechanism,neoadjuvant chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.18.746

吉林大學第一醫院乳腺外科（長春市130021）

范志民 fanzhimn@163.com

吳迪 專業方向為乳腺癌的前哨淋巴結活檢和生存分析。

E-mail：65414474@qq.com