可手術非小細胞肺癌淋巴結轉移特點及其臨床意義

林鋼 王準 孫曉江 劉金石 許亞萍 毛偉敏

·臨床研究與應用·

可手術非小細胞肺癌淋巴結轉移特點及其臨床意義

林鋼①②王準②孫曉江②劉金石②許亞萍①②毛偉敏②

目的：分析可手術非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）區域淋巴結的轉移特點，探討其在手術淋巴結清掃范圍的選擇以及術后放射治療靶區勾畫中的意義。方法：回顧性分析浙江省腫瘤醫院2005年1月至2010年12月810例NSCLC患者的臨床資料，分析區域各組淋巴結轉移頻度以及腫瘤原發病灶與區域淋巴結轉移部位的相關性。結果：NSCLC區域淋巴結轉移與患者年齡、腫瘤大小、組織學類型及腫瘤部位相關（P值分別為0.013、0.000、0.009和0.000）。不同腫瘤原發部位有不同的淋巴結易轉移區域。結論：左肺原發腫瘤中病灶大、組織學類型為腺癌的患者易發生區域淋巴結轉移。非小細胞肺癌在縱隔淋巴結的轉移中，右上肺癌主要轉移至上縱隔2～4區；右中肺和右下肺癌主要轉移至上縱隔2～4區、隆突下；左上肺癌主要轉移至上縱隔2～4區、主動脈弓下；左下肺癌主要轉移至動脈弓下及隆突下。在手術選擇淋巴結清掃范圍及術后放射治療靶區勾畫時應特別注意這些淋巴結轉移頻度較高的區域。

肺腫瘤 淋巴轉移 淋巴結切除術 放射療法 放射靶區

肺癌占目前國內腫瘤發病率和死亡率的第1位，其中85%肺癌患者為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。對于可手術患者，手術治療為首選的治療方式，但對拒絕手術或疾病局部晚期不適合手術治療的患者，放射治療是其主要治療方式。無論是手術治療還是放射治療，區域淋巴結轉移與否顯著影響疾病預后以及治療方式的選擇。關于NSCLC區域淋巴結轉移規律的研究已有較多報道，Muraoka等［1］的研究中發現右上肺癌易發生縱隔第3組、第4組淋巴結及第10組肺門淋巴結轉移，右中肺癌易發生第4組、第7組及第10組淋巴結轉移，左上肺癌易發生第5組、第6組及第10組淋巴結轉移，兩側下葉肺癌易發生第7組、第10組及第11組淋巴結轉移，但研究局限于Ⅰ期NSCLC患者。在Hi?roaki等［2］研究中發現NSCLC患者縱隔前哨淋巴結位置與腫瘤的部位相關，淋巴由右上葉流向最高或更低氣管旁淋巴結，左上肺淋巴由上葉流向主動脈弓下，位置低的肺葉淋巴流向隆突下。目前為止淋巴結轉移的規律仍不清楚，外科手術通常采用系統的縱隔淋巴結清掃，認為所有接受手術治療的NSCLC患者都應該采用系統性淋巴結清掃［3］。而實際上，目前對NSCLC患者手術的淋巴結清掃方式并不統一［4］，系統性淋巴結清掃術、選擇性淋巴結清掃術與肺切除術后淋巴結取樣活檢之間仍存在爭議。NSCLC患者術后放療靶區的確定在不同臨床醫生之間也存在很大的差異［5］。了解和研究NSCLC區域淋巴結轉移規律，對術中淋巴結清掃及術后放療靶區的勾畫均有重要的指導意義。本研究主要分析行根治性手術治療的810例NSCLC患者的區域淋巴結轉移特點，探討腫瘤原發病灶與區域淋巴結轉移部位的相關性，旨在更好地指導臨床實踐。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

對浙江省腫瘤醫院2008年1月至2010年12月行手術治療的810例NSCLC患者行回顧性分析。入選條件：1）非小細胞肺癌，包括鱗癌、腺癌以及其他類型NSCLC。2）術前未曾行放療、化療和免疫治療。其中男性603例，女性207例；年齡37～82歲，中位年齡61歲。腫瘤部位位于右上肺236例，右中肺45例，右下肺188例，左上肺200例，左下肺141例。鱗癌386例，腺癌381例，其他類型NSCLC為43例。全肺切除30例，肺葉切除780例。依據術后病理結果分期，ⅠA期患者為227例，ⅠB期患者139例，ⅡA期患者179例，ⅡB期患者57例，ⅢA期患者208例。

1.2 分組標準

所有行肺癌根治性術治療的患者，根據原發腫瘤部位和病理類型分組研究。腫瘤原發部位分為右上肺、右中肺、右下肺、左上肺及左下肺。根據病理類型分為腺癌、鱗癌、其他。

1.3 統計學分析

應用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。計數資料采用χ2檢驗。檢驗水準α取單側0.05，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 淋巴結檢查結果

810例患者術中共清掃區域淋巴結2 315組、淋巴結13 771枚，每例患者平均17.0枚。病理結果顯示有377例患者有區域淋巴結轉移。其中僅有肺門淋巴結轉移的患者為194例；僅有縱隔淋巴結轉移而無肺門淋巴結轉移的患者為50例；既有肺門淋巴結轉移又有縱隔淋巴結轉移為133例。總轉移率為46.5%（377/810），跳躍性轉移率為6.2%（50/810）。

患者年齡、病理類型、腫瘤的大小、腫瘤位置都與NSCLC患者區域淋巴結轉移密切相關。年齡越年輕越容易出現區域淋巴結轉移；腫瘤病灶越大則區域淋巴結轉移率越高；左肺癌患者淋巴轉移率明顯高于右肺癌患者；患者病理組織學類型為腺癌的淋巴結轉移率明顯高于鱗癌（表1）。

表1 患者基線臨床特征與區域淋巴轉移情況Table 1 Associations of regional lymph node metastasis with the clinico?pathological characteristics of patients

2.2 各組淋巴結轉移頻度

810例NSCLC患者各組淋巴結轉移頻度見表2（由于淋巴結轉移至1區患者僅有4例，因此未在此表中列出）。肺門淋巴結轉移率為41.2%。上縱隔2～4、5、6、7、8區淋巴結轉移頻度相對較高。

2.3 腫瘤原發部位與淋巴結轉移關系

腫瘤不同原發部位的臨床病理特征見表3。810例NSCLC患者的腫瘤原發部位與各區域淋巴結轉移率見圖1。各個部位的肺癌在肺門的轉移率相似，其中左上肺癌肺門轉移的情況更多見。在縱隔淋巴結的轉移中，右上肺癌主要轉移至上縱隔2～4區；右中肺和右下肺癌主要轉移至上縱隔2～4區、隆突下；左上肺癌主要轉移至上縱隔4區、主動脈弓下；左下肺癌主要轉移至主動脈弓下及隆突下。

表2 810例NSCLC患者各組淋巴結轉移頻度Table 2 Metastatic rate of each lymph node station in 810 non-small cell lung cancer patients

表3 腫瘤部位與臨床病理特征的關系Table 3 Associations of the clinicopathological characteristics with the tumor sites

?圖1 肺癌原發部位與各區域淋巴結轉移率關系Figure 1 Associations of the regional lymph node metastasis with the primary site of lung cancer

3 討論

3.1 肺部腫瘤淋巴轉移的機制

目前認為癌細胞經淋巴道轉移受多個因素的影響，是由多個信號通路，多個細胞因子參與的復雜過程。這些過程大多通過淋巴管數目和管腔的擴增，加大腫瘤細胞與淋巴管的接觸概率，或改變現有的淋巴管功能特性，實現促腫瘤的淋巴道轉移［6］。其中腫瘤血管內皮生長因子（VEGF-C）信號轉導途徑是研究最多和最成熟的信號轉導途徑，該信號通路在腫瘤的淋巴管生成中起關鍵作用［7］。而在Kim［8］的研究中，認為區域淋巴結的跳躍性轉移可能與淋巴結微轉移相關，微轉移的發生率19%，而淋巴結跳躍性轉移的發生率約25%，兩者可能存在一定的內在聯系。由于目前對淋巴結微轉移的檢出上存在免疫組織化學技術上的不足，術中前哨淋巴結和RT-PCR技術可以提高淋巴結微轉移的檢出率［9］。

3.2 影響淋巴結轉移的因素

本研究提示在NSCLC患者中，肺門淋巴結（第10～14區淋巴結）轉移率高達41.2%。這與肺癌淋巴結的轉移途徑有較大的相關性，經典的淋巴結轉移途徑是肺內淋巴結首先轉移到肺門淋巴結再到縱隔淋巴結。本研究提示腺癌的淋巴結轉移率要高于鱗癌（43.0%vs.50.7%，P=0.016）。這一結果的可能解釋：1）鱗癌和腺癌本身的組織學差異，造成了其淋巴結轉移率的差異。2）由于腺癌多為周圍型，淋巴結引流可通過肺內和胸膜下兩條通路，這種引流途徑的差異導致縱隔淋巴結相對轉移率高［10］。因此肺腺癌患者的治療更應注重系統的縱隔淋巴結清掃和術后縱隔區的照射。Osarogiagbon等［11］的研究結果也顯示，NSCLC縱隔淋巴結轉移與年齡、性別、組織學、T分期、腫瘤大小相關，與本研究結果基本一致。Topol等［12］對27具尸體進行解剖，研究肺部支氣管肺段淋巴結通過淺表淋巴管跳過肺門淋巴結直接流入縱隔淋巴結的發生率，得出結論男性和女性之間的淋巴轉移通路并沒有顯著差別。

3.3 肺部腫瘤部位和淋巴結轉移的關系

左肺癌患者淋巴轉移率明顯高于右肺癌患者，這與賀政等［13］的研究有所差別，這有待于進一步的研究確證。說明肺部腫瘤的前哨淋巴結部位與肺部原發腫瘤的部位有關。不同肺葉的病灶有其各自的淋巴結轉移特點。本研究中各個部位的肺癌在肺門的轉移率相似，其中左上肺癌肺門轉移的情況更多見。而在縱隔淋巴結的轉移中，右上肺癌主要轉移至上縱隔2～4區；右中肺和右下肺癌主要轉移至上縱隔2～4區、隆突下；左上肺癌主要轉移至上縱隔4區、主動脈弓下；左下肺癌主要轉移至主動脈弓下及隆突下。這些轉移規律可能與胸內淋巴回流途徑相關。肺部基本的淋巴轉移通道主要有兩條，分別是發生在肺內的淋巴結轉移和發生在縱隔內的淋巴結轉移。理論上肺內淋巴結和縱隔淋巴結之間的轉移是連續的，由主支氣管淋巴結流向奇靜脈下緣右側，再從這個平面上升或下降至胸主動脈的左側。肺部淋巴結轉移過程與腫瘤的部位有很大的關系，不同的肺葉腫瘤，淋巴轉移途徑不一［8］。在本研究中，顯示中下肺葉NSCLC易發生隆突下轉移，左肺NSCLC還易發生主動脈弓下轉移。Kotoulas等［14］的研究顯示各肺葉腫瘤淋巴結縱隔轉移的主要區域如下：左上肺葉腫瘤主要是主動脈弓下淋巴結轉移，下（中）肺葉腫瘤主要是食管旁、肺韌帶旁轉移，中央區域腫瘤主要是主動脈弓下（旁）轉移和隆突下轉移，這些結果與本文研究結果較為一致。

3.4 淋巴結轉移規律在外科手術治療中的應用

目前外科手術治療NSCLC患者一般選擇系統性淋巴結清掃，但系統性淋巴結清掃創傷大，具有一定風險，因而對所有患者是否均行系統淋巴結清掃存在爭議。一些學者不主張對NSCLC患者常規行系統性淋巴結清掃，主張對合適的病例可行選擇性淋巴結清掃或淋巴結采樣。這就需要了解NSCLC淋巴結轉移的規律，在此基礎上，對于合適的患者選擇合適的淋巴結清掃范圍，從而避免腫瘤殘留，在減少手術創傷的情況下不降低治療效果。在Shapiro等［15］的研究中，對早期肺癌患者實行肺葉相關縱隔淋巴結清掃，預后和復發情況與系統系淋巴結清掃手術相似，得出對早期NSCLC患者進行肺葉相關縱隔淋巴結清掃是可行的。

3.5 淋巴結轉移特點在術后放射治療靶區勾畫中的應用

Billiet等［16］報道的一項關于Ⅲ期NSCLC手術后放療的薈萃分析研究顯示，術后放療能夠顯著增加腫瘤局部控制率以及延長患者總生存時間。然而對伴縱隔淋巴結受累的NSCLC患者手術完全切除后的術后放療靶區的確定在不同的臨床醫生之間是不一致的，有時甚至會有較大的差異［5］。NSCLC術后放療臨床靶區一般包括支氣管殘端和病理檢查為陽性的淋巴結區域，此外還包括微轉移概率大（＞10%）的區域，即同側肺門、隆突下、患側下氣管旁淋巴結（4R或4L）、3A到主動脈弓頂部、以及左側肺癌的主動脈弓下［17］。肺癌淋巴結轉移特點的研究有助于對術后放療靶區的勾畫，特別是確定易發生微轉移的區域提供依據。在老年及一般情況較差的患者，如不能耐受過大的照射靶區，可優先勾畫那些淋巴結轉移概率相對較高的區域。另外，在根治性放療的NSCLC中，對于淋巴結轉移區域，應該采用廣泛的淋巴結區域預防性放療還是采用選擇性的淋巴結區域預防性放療或者僅行累及野的放療目前也仍存在爭議［18］，淋巴結轉移規律的探討將有助于提高NSCLC根治性放療靶區勾畫的精確性。

年輕、原發腫瘤病灶大、病理組織學類型為腺癌的NSCLC患者易發生區域淋巴結轉移；不同腫瘤原發部位有不同的淋巴結易轉移區域，在手術選擇淋巴結清掃范圍及術后放射治療確定靶區勾畫時，應特別注意這些淋巴結轉移頻度較高的區域。今后應進一步開展有關根據NSCLC淋巴結轉移規律確定區域淋巴結清掃范圍及術后放射治療靶區范圍的研究。

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（2015-04-14收稿）

（2015-09-06修回）

（編輯：楊紅欣）

Features of lymph node metastasis in resectable non-small cell lung cancer and their clinical significance

Gang LIN1,2,Zhun WANG2,Xiaojiang SUN2,Jinshi LIU2,Yaping XU1,2,Weimin MAO2

1Department of Thoracic Radiotherapy,Zhejiang Cancer Hospital,Zhejiang Key Laboratory of Diagnosis and Treatment Technology on Thoracic Oncology,Hangzhou 310022,China；2Wenzhou Medical University,Wenzhou 325035,China

Objective:To analyze the characteristics of regional lymph node metastasis in patients with resectable non-small cell lung cancer(NSCLC)and assess its clinical significance in surgical mediastinal lymph dissection and the target volume definition of postoperative radiotherapy.Methods:We retrospectively reviewed 810 patients with NSCLC,and analyzed the metastatic frequency of each regional lymph node station as well as the correlation between tumor location and regional lymph node metastases.Results:Regional lymph node metastases were significantly associated with the age of patients,histology,tumor size,and tumor location(P= 0.013,0.000,0.009 and 0.000,respectively).Conclusion:The younger patients with left lung adenocarcinomas and large tumor size tended to regional lymph node metastases.The trend of regional lymphatic drainage in the lobes of lung occurred differently.The prior location of involved regional lymph nodes in different lobes of the NSCLC patients was as follows:The station 2-4 for right upper lobe tumors,the station 2-4 and 7 for right middle lobe tumors and right lower lobe tumors,the station 5-6 for left upper lobe tumors,and the station 5-6 and 7 for left lower lobe tumors.We should pay more attention to the regions regarding the higher frequencies of lymph node metastases,when determining the extent of lymph node dissection or delineating the target volume of postoperative radiotherapy for NSCLC patients.

lung neoplasm,lymphatic metastasis,lymph node excision,radiotherapy,target volumes

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.18.417

①浙江省腫瘤醫院胸部放療科，浙江省胸部腫瘤診治技術研究重點實驗室（杭州市310022）；②溫州醫科大學

許亞萍 xuyaping1207@163.com

林鋼 專業方向為腫瘤放射治療。

E-mail：orangeplumage@yahoo.com