骨髓增生異常綜合征去甲基化治療的研究新進展*

王化泉 邵宗鴻

·特約綜述·

骨髓增生異常綜合征去甲基化治療的研究新進展*

王化泉 邵宗鴻

邵宗鴻，教授，主任醫師，博士生導師。現任天津醫科大學總醫院血液內科主任、中心實驗室主任。擔任中華醫學會血液學分會副主任委員、中國醫師協會血液分會副會長、中國免疫學會血液學分會候任主任委員、天津醫學會血液學分會主任委員。主要研究方向為“淋巴細胞功能亢進與組織損傷”和“淋巴細胞功能低下與癌”，在“再生障礙性貧血”、“免疫相關性血細胞減少”、“MDS惡性造血克隆鑒別的研究”等方面研究成果顯著，尤其在“與免疫相關的血細胞減少癥”方面處于國內領先、國際先進水平。承擔多項國家和省部級課題，并多次獲獎。擔任《中華血液學雜志》、《中國腫瘤臨床》等期刊副主編或編委，Blood等SCI期刊審稿專家。發表學術論文370余篇，SCI收錄論文50余篇，主編專著10余部，參編30余部。

表觀遺傳學異常是骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）發病的重要機制之一，DNA甲基化異常是MDS最常見的表觀遺傳學改變。抑制DNA異常甲基化可以改善部分MDS患者的病情，延長其生存期。目前被批準用于MDS臨床治療的去甲基化藥物主要有阿扎胞苷和地西他濱，這兩種藥物在MDS患者中均顯示出一定的療效。本文對該藥的應用及進展研究進行綜述。

骨髓增生異常綜合征 表觀遺傳學 甲基化 阿扎胞苷 地西他濱

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種克隆性造血干細胞疾病，臨床表現主要包括血細胞減少導致的貧血、感染和出血，易向急性髓系白血病（acute my?elodysplastic leukemia，AML）轉化。近年的研究表明，表觀遺傳學改變，尤其是DNA甲基化的異常是導致MDS疾病發生和發展的重要因素之一。應用去甲基化藥物恢復腫瘤抑制基因的功能，從而逆轉MDS的疾病進展，是目前治療MDS的主要方法［1］。本文對此進行綜述。

1 DNA甲基化是腫瘤的驅動因素之一

表觀遺傳學改變是指基因表達發生克隆性、可遺傳變化但不伴有核苷酸序列的改變。表觀遺傳學改變是惡性腫瘤的主要驅動突變之一。DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調節是惡性腫瘤表觀遺傳學修飾的三個主要方式［2］。

DNA甲基化是胞嘧啶共價修飾方式，通過DNA甲基化轉移酶（DNMT）將甲基轉移至胞嘧啶5碳原子位置，形成5甲基胞嘧啶，這導致與DNA結合的轉錄因子改變。DNA甲基化最初是在研究CpG島時被發現。CpG雙核苷酸在人類基因組中分布很不均一，而在基因組的某些區域，CpG高于正常概率，這些區域被稱為CpG島。CpG島主要位于基因的啟動子區域。哺乳動物中，60%以上的基因啟動子包含CpG島，正常情況下，富含CpG島的啟動子區域甲基化基因保持沉默。這種沉默通過有絲分裂穩定遺傳，導致克隆遺傳，而富含CpG島的啟動子區域高甲基化導致腫瘤抑制基因失活是人類腫瘤所具有的共同特征之一。研究也證實MDS患者富含CpG島的DNA高甲基化導致腫瘤抑制基因失活［3］。近期研究發現非CpG島胞嘧啶甲基化在腫瘤中也很常見，是控制基因轉錄的重要因素。DNA甲基化模式主要依靠DNMT1建立和維持，其作用于半甲基化CpG底物。證據顯示，DNMT水平升高啟動腫瘤抑制基因啟動子高度甲基化，導致腫瘤細胞增殖。抑制DNMT能抑制腫瘤細胞生長［4］。

2 MDS患者DNA甲基化及其臨床意義

MDS患者單個基因和全基因組的研究均發現DNA高度甲基化累及多個基因，包括腫瘤抑制基因、DNA損傷修復基因和細胞周期調控基因等。

2.1 細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CDKN2B/ P15INK4B）

P15INK4B基因編碼的蛋白負性調節細胞周期，抑制細胞周期蛋白依賴激酶CDK4和CDK6。CDKN2B是MDS患者甲基化研究最多的基因，30%～80%MDS患者存在該基因的甲基化，從而導致DNMT3A高表達。其甲基化水平的升高與老年、5q和7q缺失相關，預后較差，血細胞減少程度更嚴重。P15INK4B基因高度甲基化主要存在于高危MDS患者，低危MDS患者發生率很低。而低危MDS向高危MDS進展過程中逐漸出現高度甲基化［5］。

2.2 脆性組氨酸三聯體基因（FHIT）

該基因具有抑制腫瘤細胞增殖、促進凋亡、誘導G0/G1轉化功能。研究證明47%～55%MDS患者FHIT基因異常甲基化。FHIT基因甲基化異常的程度與MDS國際預后指數（IPSS）呈正相關，MDS伴有FHIT基因異常甲基化的患者生存期明顯縮短［6］。

2.3 細胞因子信號轉導抑制因子-1（SOCS-1）

SOCS-1是參與負性調控JAK-STAT驅動的細胞因子。高度甲基化導致STAT持續激活，在腫瘤的發生和發展過程中起重要作用。研究發現31%MDS患者存在SOCS-1異常甲基化。其甲基化程度與生存期相關，高度甲基化患者預后較差。SOCS-1異常甲基化主要存在于骨髓增生活躍或者明顯活躍的MDS患者，低增生MDS患者很少見［7］。

2.4 其他基因

死亡相關蛋白激酶（DAPK1）是一種促凋亡鈣/鈣調蛋白調節絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與干擾素和腫瘤壞死因子誘導的凋亡途徑［8］。47%～63%MDS患者存在DAPK異常甲基化，預后差的染色體核型異常組DAPK1高甲基化發生率高于預后良好的染色體核型異常組［9］。

鈣黏附素（E-cadherin）參與細胞黏附。27%～37%MDS患者存在異常甲基化。繼發MDS患者鈣黏附素異常甲基化發生率明顯高于原發MDS［10］。連環蛋白α（CTNNA1）是一種造血系統腫瘤抑制基因，位于5q31，其異常甲基化在高危MDS患者發生率為36%，而低危MDS患者發生率僅15%，5q-綜合征患者的發生率高達75%。CTNNA1異常甲基化與AML轉化相關，患者生存期短［11］。

3 去甲基化藥物治療MDS的臨床療效

去甲基化藥物是一種相對強度較低的化療藥物。DNMT抑制劑（DMTI）主要包括阿扎胞苷（AzaC）和地西他濱。DMTI去甲基化治療有效的患者可以明顯改善疾病病程，降低AML轉化率。適應人群主要為IPSS INT-2和高危，或IPSS-R中危、高危和極高危MDS。這些患者不適合高強度治療；或者適合HSCT治療的患者在降低原始細胞數量、改善機體狀態和尋找供者期間，去甲基化治療可以作為橋接治療；HSCT治療失敗的患者。另外，去甲基化治療也可以用于IPSS低危和INT-1，或IPSS-R極低危和低危患者，尤其是伴有癥狀性貧血、血清EPO水平升高，IST治療預期療效差或者IST治療失敗的患者。

3.1 AzaC

AzaC為嘧啶環5-C原子被N取代的胞嘧啶核苷類似物，可以作為一種核糖核苷參入RNA和DNA中發揮細胞毒作用。AzaC參入DNA后，與DNMT1不可逆結合，使該酶永久失活，發揮抑制甲基化作用。參入RNA后，導致核糖體組裝異常，阻止腫瘤蛋白的翻譯。FDA基于癌癥和白血病協作組B（CALGB）9221試驗的結果批準了AzaC上市［12］。Ⅲ期臨床試驗證實，AzaC可以降低白血病轉化的風險，延長部分患者的生存時間。AzaCⅢ期臨床試驗共納入191例MDS患者，初治病例83%，包括各期IPSS患者，對比AzaC和單純支持治療的療效。AzaC組有效率為60%，其中完全緩解（CR）7%，部分緩解（PR）16%，血液學改善（HI）37%，而對照組有效率僅5%，無CR和PR。AzaC組中位AML進展時間和死亡時間都明顯長于支持治療組（21個月vs.13個月，P=0.007）。進一步分析顯示AzaC應用越早，療效越好［12］。AzaC的應用途徑包括皮下注射和靜脈滴注，75 mg/m2/d，連續7天，28天為1個療程。CR率達10%～17%，PR者較少，HI率達23%～36%。90%的療效會在6個療程前出現，中位療程為3個。研究表明AzaC對高危MDS患者獲益明顯。高危MDS患者Ⅲ期隨機臨床試驗包括358例患者，其中IPSS INT-1為5%，INT-2為41%，高危為47%。結果顯示AzaC較標準化療和支持治療明顯延長OS。AzaC組中位生存期為24.5個月，而支持治療者為15個月（HR=0.58，95%CI：0.43～0.77，P= 0.001）［13］。

FDA批準AzaC治療進展期MDS或者相對高危MDS常用劑量為75 mg/m2/d，皮下注射，連續7天，28天為1個療程，至少應用4～6個療程。對于具體需要應用多少個療程以及HSCT前的橋接治療還有待于進一步研究。雖然治療的最佳持續時間還未明確，但一些研究顯示持續應用AzaC能提高緩解的質量。對Ⅲ臨床試驗資料的進一步分析顯示，對于高危MDS患者，在AzaC有效后持續應用，能提高緩解質量48%。雖然大部分患者在6個療程前有效，但是絕大部分患者可能需要12個療程才能得到最佳療效。該試驗顯示，從出現療效到最佳療效中位療程為3～3.5個，患者有效中位療程為8（0～27）個［14］。

對AzaC其他的應用方案也進行了研究，包括5-2-2方案：75 mg/m2/d，皮下注射，連續5天，休息2天，再繼續2天，28天為一個療程；5天皮下注射方案：75 mg/m2/d，皮下注射，連續5天，28天為1個療程；5天靜脈方案：75 mg/m2/d，靜脈滴注，連續5天，28天為1個療程。雖然5天方案的有效率與7天標準方案無差別，但是生存率更差［15］。

AzaC對于老年MDS患者也有良好療效和安全性。AzaC和單純支持用于治療老年MDSⅢ期臨床試驗，共納入87例年齡＞75歲的高危MDS患者，AzaC明顯延長OS（HR：0.48，95%CI：0.26～0.89，P=0.019 3），2年OS為55%和15%（P＜0.001）［16］。由于AzaC在中國尚未上市，所以目前缺乏AzaC治療中國MDS患者的資料。

3.2 地西他濱

地西他濱是一種胞嘧啶核苷類似物，其參入DNA鏈中后，高劑量導致DNA交聯和DNA合成阻滯，發揮細胞毒作用；低劑量不可逆抑制DNMT，發揮去甲基化作用［17］。在早期Ⅱ期臨床試驗中，地西他濱細胞遺傳學有效率為30%，總有效率為49%，高危MDS有效率為64%［18］。Ⅲ臨床試驗中，地西他濱15 mg/m2，靜脈滴注3 h，8 h/次，連續3天，6周為1個療程，最多10個療程，與單純支持治療對照治療成人MDS（IPSS INT-1 31%，INT-2 44%，高危26%）。INT-2和高危組有效率高、有效持續時間長，AML轉化時間長，生存時間長。總有效率（CR+PR）17%，HI為13%。支持治療組AML轉化率和死亡率是地西他濱組的1.68倍［19-21］。基于這些數據，FDA批準地西他濱用于治療高危MDS。

隨后的臨床Ⅲ期試驗，地西他濱對比支持治療老年高危MDS患者，IPSS INT-1為7%，INT-2為55%，高危38%（n=233），中位年齡70（60～90）歲，這些患者不能耐受高強度治療。地西他濱組中位無進展生存明顯優于單純支持治療組，分別為6.6和3個月（HR=0.68，95% CI：0.52～0.88，P=0.004）。1年AML轉化率地西他濱組為22%，而支持治療組為33%（P=0.036）。但兩組OS和無AML生存無顯著性差異，OS分別為10和8.5個月，無AML生存為8.8和6.1個月。地西他濱組CR 13%，PR 6%，HI 15%。支持治療組HI 2%，無CR和PR。地西他濱能明顯改善患者的生存質量［22］。

門診應用低劑量地西他濱治療MDS的療效正在評價。一項研究報道了應用低劑量地西他濱治療高危MDS的療效，研究納入高危MDS 115例，地西他濱有3個方案，包括皮下注射和靜脈滴注，平均療程為7個。隨著療程的延長，療效增加。80例（70%）患者有效，包括40例（35%）CR，40例（35%）PR。中位緩解持續時間為20個月，中位生存時間22個月［23］。另外一個臨床試驗比較了3種不同劑量地西他濱方案治療MDS和CMML的療效，納入95例病例，方案為20 mg/m2，靜脈滴注，連續5天；20 mg/m2皮下注射，連續5天；10 mg/m2，靜脈滴注，連續10天。結果顯示5天靜脈方案療效最好，CR 39%，5天皮下組CR為21%，10天靜脈組CR為24%（P＜0.05%）［24］。

近期小劑量地西他濱治療MDS的臨床試驗顯示，低劑量的地西他濱療效和安全性均較好。研究納入25例患者，其中9例AzaC治療失敗，3例化療失敗。中位年齡73（46～85）歲。地西他濱劑量為0.1～0.2 mg/kg/d，每周1～3次。較常規劑量減少了75%～90%。13例患者出現發熱，1例死亡。有效率為44%。脫離輸血的中位時間1 025（186～1 152）天［25］。

地西他濱治療低危和中危MDS的臨床試驗顯示，低劑量的地西他濱的療效和安全性均較好。65例患者中70%生存期≥500天，59%～67%患者停止輸注紅細胞和血小板，骨髓抑制較輕［26］。

地西他濱2009年在我國上市后的臨床試驗也驗證了其在中國MDS患者中具有良好的療效。無論是地西他濱單藥治療，還是聯合其他化療方案，治療低危、中危和高危MDS患者都有一定療效，與西方國家的療效無明顯差異［27-29］。

雖然在Ⅲ期臨床試驗中AzaC療效更高，但是目前認為AzaC和地西他濱兩者的療效是相似的。未達到CR、PR或者HI，或者轉化為AML預示著去甲基化治療失敗。評價治療失敗的最少治療療程是4～6個。有效病例應用去甲基化治療的最佳療程數目前還沒有確定。如果患者持續有效且無明顯毒性，可以持續應用［30］。

3.3 去甲基化藥物作為HSCT橋接治療

幾個回顧性研究評價了應用去甲基化藥物在HSCT前減低腫瘤負荷的作用，結果顯示去甲基化藥物可以替代HSCT前的誘導化療，作為一種橋接方案。法國MDS協作組對比AzaC和常規化療作為HSCT前治療的療效。研究共納入265例MDS患者，分別應用AzaC、常規化療和AzaC聯合化療，三組的OS率分別為58%、51%和35%，無病生存率為52%、45%和29%，復發率分別為40%、37%和36%，差異均無統計學意義（P=0.07，0.14，0.86）。結果顯示，AzaC作為HSCT前橋接治療療效不劣于常規化療［31］。Field等［32］對54例中危和高危MDS患者進行HSCT的研究，將患者分為AzaC橋接組和非AzaC橋接組，兩組OS、復發率等差異均無統計學意義。Gerds等［33］對68例MDS患者進行了HSCT移植前AzaC橋接治療，35例患者接受AzaC橋接治療，33例患者接受常規化療治療，兩組1年OS、復發率和GVHD發生率均無明顯差異。Lübbert等［34］對老年MDS和AML患者采用低劑量地西他濱作為HSCT前橋接方案，部分患者獲得長期生存。我國蘇州大學第一附屬醫院也對地西他濱橋接HSCT的療效和安全性進行了研究。25例患者接受地西他濱橋接治療，33例患者未接受橋接治療。結果顯示，橋接治療組移植前骨髓完全緩解率、移植相關死亡率和OS率均明顯優于非橋接組。研究證實，地西他濱作為橋接治療安全有效［35］。

總之，甲基化異常在MDS發病機制中具有重要作用，去甲基化治療能明顯改善MDS患者預后，延長生存時間，改善生存質量。去甲基化藥物治療MDS的具體機制還有待于進一步明確，如何提高其治療療效和劑量優化也有待于進一步研究。HSCT前應用去甲基化藥物作為橋接治療的必要性和安全性也有待于大樣本臨床試驗證實。

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（2015-07-08收稿）

（2015-09-01修回）

（編輯：鄭莉）

Research progress on treatment of myelodysplastic syndromes with demethylating drugs

Huaquan WANG,Zonghong SHAO

Department of Hematology,General Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300052,China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81400088 and 81170472),Research Program of Application Foundation and Advanced Technology of Tianjin(No.14JCYBJC27200),and Special Anti-cancer Research Fund of Tianjin(No.12ZCDZSY17900)

Abnormal epigenetics play important roles in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes(MDS).DNA hypermethylation is the most common epigenetic abnormality in MDS.Demethylating DNA hypermethylation may improve the quality of life of MDS patients and prolong their overall survival.Azacitidine and decitabine are the demethylating drugs approved for MDS treatment. These drugs showed clinical effects on all subgroups of MDS patients.

myelodysplastic syndromes,epigenetics,methylation,azacitidine,decitabine

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.18.742

天津醫科大學總醫院血液科（天津市300052）

*本文課題受國家自然科學基金（編號：81400088、81170472）、天津市應用基礎和前沿技術研究計劃（編號：14JCYBJC27200）與天津市抗癌專項（編號：12ZCDZSY17900）資助

邵宗鴻 shaozonghong@sina.com

王化泉 專業方向為骨髓增生異常綜合征的基礎和臨床研究。

E-mail：wanghuaquan@tmu.edu.cn