化療后沙利度胺維持治療中高危高危彌漫性大B細胞淋巴瘤的療效觀察

化療后沙利度胺維持治療中高危高危彌漫性大B細胞淋巴瘤的療效觀察*

吳雅榮

(江蘇省丹陽市人民醫院血液科，江蘇丹陽212300)

摘要：目的：探討中高危、高危彌漫性大B細胞淋巴瘤患者化療后應有沙利度胺維持治療的臨床價值。方法：選取2009年至2015年我院收治50例CHOPE21/CHOP14化療6個周期完全緩解的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者，隨機平均分為維持組與對照組,維持治療組患者給予沙利度胺片100mg，1次/d；對照組未給予維持治療。隨訪期2年。比較兩組患者生存期及生存率。結果：維持治療組患者無進展生存時間為(10.8±4.9)個月，對照組患者無進展生存時間為(6.3±2.4)個月；維持組患者無進展生存時間相比對照組顯著延長(P<0.05)。兩組患者1~3年生存率均不存在顯著差異(P>0.05)。維持組不良反應均為Ⅰ度。結論：中高危、高危彌漫性大B細胞淋巴瘤患者在化療后以沙利度胺維持治療，能夠有效延長患者無進展生存時間，且安全性較好，但對患者生存率無顯著影響。

關鍵詞：彌漫性大B細胞淋巴瘤;化療;沙利度胺維持治療;中高危;高危

文章編號：1006-6223(2015)12-2017-03

基金項目：*江蘇省衛生廳科技項目，(編號：Y201412)

文獻標識碼：B

彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-celllymphoma，DLBCL)是B細胞非霍奇金淋巴瘤亞型中最為常見的一種，所占比例超過50%，也是淋巴瘤不同類型中最為常見的一種，比例為33.27%。非霍奇金淋巴瘤對放療與化療的敏感度較高，而彌漫性大B細胞淋巴瘤的主要治療方式為放化療聯合治療，但是侵襲性淋巴瘤具有治療后容易復發的特點[1]。沙利度胺是血管生殖抑制劑，有臨床研究報道，聯合化療能夠有效提高惡性淋巴瘤的治療有效性[2]。本次臨床研究沙利度胺在中高危、高危彌漫性大B細胞淋巴瘤化療中的療效，探討彌漫性大B細胞淋巴瘤的治療方案。

1資料與方法

1.1一般資料:選取2009年1月至2015年4月收治的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者，均經病理診斷確診，均為初診患者，存在可以進行療效評價的腫瘤觀察指標，入院時行肝腎功能以及血常規檢查均正常，患者及家屬均簽署知情同意書。所有患者均選擇CHOP14或CHOPE21化療方案治療，在6個周期選擇完全緩解的患者50例，隨機分為維持組與對照組。對照組25例患者中，男18例，女7例，年齡在60歲以下的21例，60歲以上的4例，臨床分期為I期5例，Ⅱ期11例，Ⅲ期9例，淋巴瘤國際預后評分(IPI)為3分的17例，4分的8例。維持組25例患者中，男17例，女8例，年齡在60歲以下的20例，60歲以上的5例，臨床分期為I期4例，Ⅱ期13例，Ⅲ期8例，淋巴瘤國際預后評分(IPI)為3分的16例，4分的9例。兩組患者的各項一般資料進行統計學處理分析，組間差異均不具有統計學意義(P>0.05)，具有臨床可比性。

1.2患者均在入院后進行化療，根據年齡不同分別給予不同化療方案，即年齡低于60歲的患者選擇CHOPE21方案，年齡在60歲以上的選擇CHOP14方案。本研究所選患者均經上述化療方案治療6個周期后療效評價為完全緩解。對照組患者未給予任何維持治療，維持組患者給予沙利度胺片(生產廠家為常州制藥廠有限公司，批準文號為國藥準字H32026130)口服，100mg/d，于晚上臨睡前服用；同時加服阿司匹林片，100mg/d。持續治療直至病情發生進展或者到達隨訪期2年。

1.3療效評價標準:臨床療效評價標準為2000年的實體瘤療效評價標準(RECIST)，將療效共分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)以及進展(PD)[3]。不良反應評價標準選擇美國國立癌癥中心的常見毒性標準(NCI-CTC分級標準)，將不良反應分為0~Ⅳ級[4]。

2結果

2.1隨訪結果:本次臨床研究隨訪時間截止為2015年4月，無進展生存(PFS)是患者進入分組治療后到第1次腫瘤進展或死亡的時間，失訪患者視為無進展生存，生存時間(OS)為入院確診到患者死亡的時間。所有患者隨訪時間為7~54個月，平均(36.7±4.8)個月。

2.2臨床療效比較:沙利度胺維持治療的時間為5~27個月，平均(10.9±5.8)個月。維持組患者無進展生存時間為6~48個月，平均(10.8±4.9)個月，對照組患者無進展生存時間為5~47個月，平均(6.3±2.4)個月；維持組患者無進展生存時間相比對照組顯著延長(t=4.1684,P<0.05)。兩組患者治療后的1~3年生存率統計，見表1。兩組患者1~3年生存率均不存在顯著差異(P>0.05)。

表1　兩組患者治療后的1~3年生存率統計結果比較n(%)

2.3不良反應:維持組患者不良反應包括嗜睡、輕度乏力、口干、便秘、皮疹、皮膚干燥，均為Ⅰ度，經過針對處理后均能夠耐受，不存在靜脈血栓、消化道反應、肝腎損害以及血液毒性等嚴重不良反應。

3討論

DLBCL病理形態上腫瘤細胞表現為大細胞，胞核大，兩倍于小淋巴細胞淋巴瘤。大部分情況下，主要的腫瘤細胞與中心母細胞(大無裂細胞)或免疫母細胞相似，最常見的表現為中心母細胞樣和免疫母細胞樣混合[5]。其他細胞類型包括大裂或多葉細胞、間變性大細胞，后者和T/裸細胞來源間變性大細胞淋巴瘤相一致[6]。某些DLBCL富有小的T細胞或組織細胞，在工作分類中屬于彌漫性大小混合細胞型，它和T細胞淋巴瘤或淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤相似[7]。有國外臨床研究證實，老年患者應用CHOP14方案，年輕患者應用CHOPE21方案，能夠獲得滿意的化療效果[8]。而DLBCL具有侵襲性淋巴瘤全身擴散的典型特征，而IPI分數較高的患者在首次治療后復發性較高，在復發之后治療的有效性會明顯降低，所以探究首次治療后維持治療對患者預后的影響具有重要的現實意義。

常規維持治療的方案為標準化療疾病完全緩解之后以干擾素進行治療，而干擾素具有應用方便且毒副作用較低的優點，但在彌散性大B細胞淋巴腫瘤的維持治療中效果也并不顯著，在研究界存在較大的爭議。沙利度胺是谷氨酸鹽衍生物的一種，具有明顯的免疫功能調節與血管生成抑制的作用。有臨床研究表明，沙利度胺能夠有效降低腫瘤患者的血清血管內皮生長因子(VEGF)水平，顯著提高非霍奇金淋巴瘤患者的臨床治療效果[9]。VEFG是腫瘤血管生長的重要隱私，能夠誘導惡性腫瘤細胞增值與轉移中的血管生成。有研究證明VEGF水平越高，侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者的生存期越短[10]。同時沙利度胺還是TNF-α腫瘤壞死因子的抑制劑，能夠有效減少腫瘤血管的生成，刺激T細胞與骨髓基質細胞的增生繁殖，控制中性粒細胞的趨化作用，減少單核細胞的吞噬，有效調節腫瘤所處環境的狀態[11]。在DLBCL早期臨床治療中，血液供應對局限性病灶的作用并不顯著，而腫瘤早期的細胞也沒有穩定的免疫耐受特性存在。而中高危與高危腫瘤中，可能存在較大的腫塊，同時腫瘤負荷也隨之升高，這種情況下腫瘤需要充分的血液供給，而侵襲性腫瘤細胞也需要血管作為通道媒介，完成浸潤與轉移的過程，對血管的需要不斷增加。這種情況為沙利度胺在化療后維持治療提供了理論基礎。

本次臨床研究中，在DLBCL化療后應用沙利度胺維持治療，將無進展生存期由6.3個月提高到了10.8個月，證明了沙利度胺維持治療的有效性。而在1~3年生存率的統計中，應用沙利度胺維持治療的生存率略有提高，但不存在顯著性差異，說明維持治療在短期生存率方面沒有明顯的效果，而長期生存率的探討還需要進一步的研究結果進行數據支持。在不良反應的統計中，沙利度胺維持治療的不良反應均較為輕微，處理后在可耐受的范圍內，說明沙利度胺具有較高的安全性。因此，中高危、高危彌散性大B細胞淋巴瘤化療之后選擇沙利度胺維持治療，能夠有效延長患者的無進展生存期，毒副作用較少，但在提高生存率方面效果并不顯著，適合臨床推廣應用。

參考文獻:

[1]柯于鋒,王峰.沙利度胺對64例彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床療效觀察[J].江西醫藥,2014,(4):333~335.

[2]劉薇,邱錄貴.沙利度胺及其類似物在非霍奇金淋巴瘤治療中的應用[J].國際輸血及血液學雜志,2010,33(2):154~157,162.

[3]楊學寧,吳一龍.實體瘤治療療效評價標準-RECIST[J].循證醫學,2004,4(2):85~90,111.

[4]渋谷昌彥.新的藥物毒副反應判定標準:NCI-CTC2.0版本[J].日本醫學介紹,2001,22(11):483~486.

[5]王曉,趙變鋒,常保萍,等.沙利度胺對彌漫大B細胞淋巴瘤患者血清血管內皮生長因子水平的影響及臨床意義[J].內科急危重癥雜志,2012,18(1):48~49.

[6]葛洪峰,段永建,李旭,等.FCMR方案聯合沙利度胺及局部放療治療難治復發套細胞淋巴瘤臨床觀察[J].中國醫師進修雜志,2010,33(1):54~55.

[7]王亞蘭,孟令茹,于煥欣,等.沙利度胺聯合CHOP方案治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤臨床對照研究[J].白血病·淋巴瘤,2010,19(2):82~83,87.

[8]葉俏，沈潔，黃菊.血漿循環DNA在原發性干燥綜合征和淋巴瘤中的比較分析[J].中華全科醫學,2014,12(1):15~17.

[9]邵萍.原發性甲狀腺惡性淋巴瘤細針吸取細胞學診斷分析[J].檢驗醫學與臨床,2013,10(15):2059~2060.

[10]李俊,劉英杰,蘇永強,等.沙利度胺聯合GLD方案治療非霍奇金淋巴瘤的療效分析[J].中國全科醫學,2012,15(28):3256~3257,3263.

[11]王勁亮.CT與MRI診斷原發性腦淋巴瘤臨床特點分析[J].河北醫學,2014,20(10):1663~1665.