雙對甲氧基水楊醛縮二胺Schiff 堿合成的研究

隗小山，周繼承，周元清，曾偉，張祖喜

(1.湘潭大學 化工學院，湖南 湘潭 411105;2.湖南石油化工職業(yè)技術學院，湖南 岳陽 414012)

Schiff 堿是一類非常重要的含氮配體，由醛或酮的羰基和伯胺、肼及其衍生物的—NH2基團縮合而得，具有良好的生物活性、載氧活性和催化活性，在化學分析方面也有重要的應用［1］，多年來，對這類化合物的研究成為配位化學領域的熱點［2］。

而作為Schiff 堿中的特殊的一種，水楊醛Schiff堿具有獨特的p-π 共軛結構，以及對外場刺激的強烈的反應性，使其具有良好的液晶性，可以作為很好的功能材料。在有機液晶分子化合物中引入稀土金屬，往往能使其液晶性能發(fā)生許多變化，并產生某些突破性，如液晶態(tài)溫度升高、范圍變寬，液晶織構發(fā)生變化，對光、電磁等響應性明顯增強。研究發(fā)現(xiàn)，醛取代基抗癌效應優(yōu)于胺取代基，水楊醛Schiff 堿優(yōu)于其他醛類，而且親油性和吸電子性的取代基是Schiff 堿抗腫瘤活性所需要的［3］。

本文結合前人對水楊醛Schiff 堿的研究［4］和實驗室實際條件，確定了以間苯二酚為初始原料通過甲酰化和甲基化制得對甲氧基水楊醛，再分別與乙二胺和鄰苯二胺反應，得到最終產物雙對甲氧基水楊醛縮乙二胺Schiff 堿和合成雙對甲氧基水楊醛縮鄰苯二胺Schiff 堿。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

間苯二酚、硫酸二甲酯、鄰苯二胺、三氯氧磷、無水乙醚、丙酮、DMF、NaOH、NaHCO3、Na2SO4、K2CO3均為分析純。

Tektronix X4 顯微熔點儀測定(溫度計未校正);Bruker 400 MHz 核磁共振波譜儀測定(CDCl3為溶劑);PE2400Ⅱ型元素分析儀。

1.2 實驗方法

無水乙醚用常規(guī)金屬鈉除水方法制得;DMF 用分子篩干燥;無水乙醇用金屬鎂除水制取［5］。合成路線如下:

1.2.1 2，4-二羥基苯甲醛的制備 在500 mL 圓底燒瓶中，加入2. 16 mol 的N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)，攪拌下滴加0.66 mol 的三氯氧磷。溫度維持在20 ℃，滴加0. 1 mol 間苯二酚溶于乙醚溶液［6］，30 ℃反應4 h，加飽和NaHCO3至溶液呈中性，攪拌30 min，用稀鹽酸調pH =4，用乙醚提取，提取液用水洗至中性。無水硫酸鈉干燥，蒸去乙醚，得粗品。以水為溶劑重結晶，真空干燥，得18.6 g 淡白色針狀結晶，產率24.1%，m.p. 323.5 ℃，所得樣品記為1a。

1.2.2 對甲氧基水楊醛的合成 取0.05 mol 2，4-二羥基苯甲醛溶于丙酮的溶液，倒入50 mL 圓底燒瓶中，加入0.04 mol 無水碳酸鉀和0.01 mol 氫氧化鈉，充分攪拌，加熱回流30 min。持續(xù)攪拌下加入0.05 mol 硫酸二甲酯，回流5 h。過濾，濾出的白色粉末用丙酮洗2 ～3 次。將濾液蒸干，得粗品;再經水蒸氣蒸餾，將餾出液靜置10 h，讓晶體完全析出。抽濾，固體30 ℃真空干燥20 h。得5.74 g 淡白色固體，產率75. 5%，m. p. 292 ℃。所得樣品記為2a。采用1H NMR (CDCl3，400 MHz)分析，δ∶3.85(c，3H)，6.42(f，1H)，6.53(e，1H)，7.42(d，1H)，9.71(b，1H)，11.45(a，1H)，見圖1。1.2.3 雙對甲氧基水楊醛縮乙二胺Schiff 堿的合成 在裝有冷凝水裝置的三口瓶中，加入0.01 mol對甲氧基水楊醛，6 mL 無水乙醇，攪拌，直至對甲氧基水楊醛完全溶解。攪拌下慢慢滴加5 mmol 乙二胺，加熱回流1 h。冷卻至室溫［7］，析出淺黃色固體，過濾，用無水乙醇洗滌2 ～3 次，50 ℃真空干燥15 h，得1. 52 g 淡白色固體，產率92. 7%，m. p.761 ℃，所 得 樣 品 記 為 3a，1H NMR (CDCl3，400 MHz)分析，δ:3. 80 (f，3H)，3. 86(e，2H)，6.38(g，1H)，6.42(d，1H)，7.10(c，1H)，8.21(b，1H)，13.71(b，1H)，見圖2。

圖1 對甲氧基水楊醛的1H NMR 譜圖Fig.1 The 1H NMR spectrum of p-methoxysalicylaldehyde

圖2 雙對甲氧基水楊醛縮乙二胺Schiff 堿的1H NMR 譜圖Fig.2 The 1H NMR spectrum of double p-methoxysalicylaldehyde shrink ethylenediamine Schiff base

圖3 雙對甲氧基水楊醛縮鄰苯二胺Schiff 堿的1H NMR 譜圖Fig.3 The 1H NMR spectrum of double p-methoxysalicylaldehyde shrink o-phenylenediamine Schiff base

1.2.4 雙對甲氧基水楊醛縮鄰苯二胺Schiff 堿的合成 在裝有冷凝水裝置的三口瓶中加入5 mmol鄰苯二胺，3 mL 無水乙醇，攪拌，使鄰苯二胺完全溶解。取0.01 mol 對甲氧基水楊醛，用無水丙酮溶解。在攪拌狀態(tài)下慢慢滴加到三口瓶中［8］，攪拌10 min，熱回流4 h。蒸去大部分乙醇，抽濾，干燥。用95%乙醇重結晶2 次;真空干燥24 h，得1.68 g深黃色固體，產率89.4%，m.p. 885 ℃，所得樣品記為4a。1H NMR (CDCl3，400 MHz)分析，δ:3.82(h，3H)，6.47(f，1H)，6.55(g，1H)，7.21(d，1H)，7.26(d，1H)，7.30(c，1H)，8.53(b，1H)，13.72(a，1H)，見圖3。

2 結果與討論

2.1 二胺Schiff 堿的元素分析

雙對甲氧基水楊醛縮乙二胺Schiff 堿和雙對甲氧基水楊醛縮鄰苯二胺Schiff 堿的C、H、N 元素含量分析(括號內為理論值)見表1。

產物(4a)比產物(3a)顏色明顯加深，這是因為鄰苯二胺相比乙二胺，結構上多了一個苯環(huán)，與對甲氧基水楊醛縮合后形成共軛結構，隨著反應產物共軛電子數(shù)增多，顏色加深。

表1 二胺Schiff 堿的元素分析Table 1 The elemental analysis of the diamine Schiff base

2.2 甲基化條件

在整個合成路線實施的過程中，第1 步甲酰基化(實驗1.2.1 節(jié))和第3 步與二胺縮合(實驗1.2.3 節(jié)和實驗1.2.4 節(jié))都很容易，反應條件容易控制，反應的產率也能達到要求，難點則是第2 步的甲基化(實驗1.2.2 節(jié))，反應的pH 值、加料的順序及反應時間的控制，對反應最后的產率都有很大的影響，見表2。

表2 甲基化反應條件對收率的影響Table 2 Effect of methylation reaction condition on the yield

由表2 的反應1 ～3 可知，在反應的堿性程度和加料順序相同的條件下，反應時間從3 h 提升到5 h后，反應所得的產物有所增加，但是繼續(xù)增加反應時間到10 h ，產量反而降低，故反應時間應控制在5 h為宜。

由表2 的反應2 和4 可知，在反應的pH 值和反應時間都一樣的條件下，加入碳酸鉀，攪拌回流30 min，使2，4-二羥基苯甲醛的對位—OH 最大程度變成—O－氧負離子，這樣更容易與硫酸二甲酯結合上一個甲基，從而得到對位的—OCH3，產率也有很大提高。

由表2 的反應4 和5 可知，反應時加入一定量的K2CO3后，再加入少量的NaOH(約為2，4-二羥基苯甲醛量的1/5 )，適當增加堿性后，則更容易使2，4-二羥基苯甲醛的對位—OH 最大程度轉化成—O－氧負離子，更有利于對硫酸二甲酯的親核進攻，使目標產物的產率增加。

3 結論

采用間苯二酚為初始原料，通過甲酰化和甲基化制得對甲氧基水楊醛，再與二胺反應，控制好工藝條件，能成功合成雙對甲氧基水楊醛縮乙二胺Schiff堿和雙對甲氧基水楊醛縮鄰苯二胺Schiff 堿。影響目標產物收率的主要是甲基化，實驗得到較優(yōu)的甲基化條件為先加入K2CO3和少量NaOH(兩者中的物質量之和與2，4-二羥基苯甲醛的量相等)，攪拌回流30 min，再慢慢滴加硫酸二甲酯，加熱，攪拌狀態(tài)下回流5 h。

［1］ Shrivastava H Y，Nair B U.Afluo rescence-based assay for nanogram quantification of proteins using a protein binding ligand ［J ］. Anal Bioanal Chem，2003，375(6):169-174.

［2］ 游效曾，孟慶金，韓萬書.配位化學進展［M］.北京:高等教育出版社，2003:123-126.

［3］ Hodnett E M，Dunn W J. Antitumor activities of some Schiff bases［J］.Med Chem，1970，13(4):768.

［4］ 鄭允飛，陳文納，李德昌，等.Schiff 堿及其配合物的應用研究進展［J］.化工技術與開發(fā)，2004，33(4):26-29.

［5］ 許遵樂，劉漢標. 有機化學實驗［M］. 廣州:中山大學出版社，1998:209-210.

［6］ 宋宏銳.對甲氧基水楊醛標準試劑的制備［J］.化學試劑，1994，16(4):252.

［7］ 袁淑軍，方海林，呂春緒. 雙水楊醛縮乙二胺合銅［Cu(Salen)］/O2催化氧化安息香［J］. 化學世界，2004(5):233-235.

［8］ 秦大斌，楊海英，雷剛.水楊醛縮鄰苯二胺Schif 堿及其配合物的合成與催化性能［J］. 西華師范大學學報:自然科學版，2003，24(4):423-425.