絕經(jīng)后婦女激素治療對乳腺密度的影響

石賽珠，梁玉杰，李勐

（浙江省樂清市人民醫(yī)院，樂清 325600）

圍絕經(jīng)期與絕經(jīng)后婦女激素治療（MHT）是治療圍絕經(jīng)期綜合征最為有效的方法，對遠期絕經(jīng)相關(guān)疾病的預(yù)防和控制也有益處［1-2］。但隨著近年來乳腺癌發(fā)病率逐漸增加，MHT 對乳腺的影響逐漸引起醫(yī)生與患者的共同關(guān)注。乳腺組織密度增加被認為是乳腺癌發(fā)病的獨立高危因素［3］，乳腺鉬靶攝片檢查可以判斷乳腺組織密度的差異，是目前較為常用的乳腺癌的篩查手段之一。本研究對絕經(jīng)后婦女給予不同激素治療方案，通過定期乳腺鉬靶攝片檢查和隨訪，比較治療前后乳腺組織密度的變化情況，探討不同治療方案對乳腺組織密度的影響程度。

資料與方法

一、研究對象

選取2012年5月至2013年8月在我院婦科門診因圍絕經(jīng)期綜合征就診的絕經(jīng)后婦女96例為研究對象，納入標準：年齡＜60歲，絕經(jīng)＞1年；依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會絕經(jīng)學(xué)組2012年發(fā)布的“絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應(yīng)用指南”，有MHT指征、無MHT 禁忌癥；經(jīng)陰道超聲檢查，子宮內(nèi)膜厚度＜5cm；乳腺鉬靶檢查排除乳腺癌；1年內(nèi)未進行過MHT 治療；無嚴重慢性疾病，無雌激素依賴性腫瘤病史。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，受試患者簽署知情同意書。

二、分組與治療

患者按就診先后順序，經(jīng)計算機生成的隨機表進行分組。A 組采用戊酸雌二醇片（拜耳，德國）1mg＋地屈孕酮（雅培，荷蘭）片10 mg，1 次／d；B組給予戊酸雌二醇片1mg＋醋酸甲羥孕酮片（浙江仙琚）4mg，1次／d；C 組給予口服替勃龍片（7-甲基異炔諾酮，南京歐加農(nóng)）2.5 mg，1 次／d。3 組均連續(xù)服用藥物6個月。

三、觀察項目

3組患者治療前后分別以量表形式進行圍絕經(jīng)期綜合征Kupperman評分；患者自行記錄服藥期間陰道出血或乳房脹痛的發(fā)生情況；用藥前和藥物治療結(jié)束后，分別進行雙側(cè)乳腺組織鉬靶攝片，根據(jù)乳腺影像報告資料系統(tǒng)（BI-RADS）進行乳腺密度評分［4-5］：乳房幾乎全部為脂肪組織（腺體成份＜25%）記1分；乳房脂肪組織中存在散在的纖維腺組織（腺體成份約25%～50%）記2 分；乳房致密度不均勻或隱約呈現(xiàn)小的團塊狀（腺體成份約51%～75%）記3分；乳房極度致密，可能使攝片質(zhì)量敏感性降低（腺體成份＞75%）記4分。患者進入研究時記錄身高、體重、產(chǎn)次，計算體重指數(shù)（BMI）；治療前后分別進行經(jīng)陰道超聲檢查。

四、統(tǒng)計方法

使用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件行統(tǒng)計分析。Kupperman評分及患者一般情況的數(shù)據(jù)處理采用χ2檢驗及t檢驗，檢驗水準α＝0.05。乳腺密度的數(shù)據(jù)分析采用非參數(shù)秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

本研究共納入研究對象96例，年齡48～59歲，平均年齡（52.05±3.61）歲，平均絕經(jīng)時間（2.47±1.29）年。按照隨機原則進行分組，其中A 組32例，B組30例，C 組34例。3組患者年齡、BMI、產(chǎn)次、治療期間陰道流血發(fā)生率等均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療前后，各組間經(jīng)陰道超聲測量的子宮內(nèi)膜厚度無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

二、Kupperman評分情況

A 組治療前后的Kupperman 評分分別為（17.79±2.11）、（3.03±1.29）分，B 組治療前后分別為（17.44±2.75）、（3.23±1.82）分，C 組治療前后分別為（17.19±2.97）、（3.87±2.17）分，3 組患者治療后的圍絕經(jīng)期癥狀評分均比治療前均有明顯改善（P＜0.01），治療后3組患者圍絕經(jīng)期癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

三、乳腺鉬靶檢查評分

3組患者治療前后的乳腺密度評分比較詳見表1。經(jīng)非參數(shù)秩和檢驗，治療前3組患者的乳腺密度評分相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A 組與C組治療前、后乳腺密度評分比較亦無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；B 組治療后的乳腺密度評分比治療前增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后B 組乳腺密度評分高于A 組、C 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后A 組乳腺密度評分與C 組比較，無顯著性差異（P＞0.05）（表1）。

表1 3組患者用藥前后乳腺密度評分比較（±s）

表1 3組患者用藥前后乳腺密度評分比較（±s）

注：與治療前及A、C組治療后比較，＊P＜0.05

組 別 例數(shù) 治療前乳腺密度評分治療后乳腺密度評分A 組32 1.84±0.17 1.91±0.23 B組 30 1.90±0.19 2.20±0.25＊C組34 1.88±0.15 1.92±0.22

四、乳腺脹痛發(fā)生情況

3組患者治療后乳腺脹痛的發(fā)生率比較，B 組高于A 組與C 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 3組患者藥物治療后乳腺脹痛發(fā)生情況比較［n（%）］

討 論

MHT 能有效緩解婦女圍絕經(jīng)期綜合征癥狀，改善患者生活質(zhì)量。如在絕經(jīng)早期即開始治療，可能對降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及心血管疾病等遠期并發(fā)癥的發(fā)生率有利［6］。但是雌激素＋孕激素的連續(xù)聯(lián)合MHT 方案，可能增加乳腺組織密度及罹患乳腺癌的潛在風險［7-9］。因此，探索不同治療方案對乳腺密度的影響可能更有利于減少患者的顧慮，有助于臨床個體化選擇適合長期治療的藥物。

替勃龍（7-甲基異炔諾酮）是一種具有組織特異性的藥物。研究表明，替勃龍在體內(nèi)代謝后，分別產(chǎn)生3α羥基衍生物、3β羥基衍生物和Δ4異構(gòu)體。前兩者對雌激素受體具有親和力，后者對孕激素和雄激素受體具有親和力，分布在不同器官，產(chǎn)生組織特異性活性，對絕經(jīng)后婦女的更年期癥狀、骨質(zhì)疏松、認知功能下降、性功能減退等有明顯地改善作用。有研究報道稱替勃龍與雌孕激素聯(lián)合方案的不同之處在于，替勃龍的3β羥基衍生物在乳腺組織中對硫酸酯酶具有較強地抑制作用，可有效降低乳腺組織局部的雌二醇水平，故對乳腺的刺激相對較小［10］。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)替勃龍治療6個月后，患者的乳腺密度評分無明顯改變，乳腺脹痛的發(fā)生率亦較低，與上述研究結(jié)果一致，提示替勃龍與其它兩種聯(lián)合給藥方案比較，在乳腺脹痛發(fā)生率及對乳腺組織密度的影響方面具有一定優(yōu)勢。

雌激素＋孕激素連續(xù)聯(lián)合治療是臨床MHT 常用的治療方案。戊酸雌二醇經(jīng)肝臟代謝后轉(zhuǎn)化為雌二醇；聯(lián)合使用孕激素主要是為了對抗子宮內(nèi)膜增生，使子宮內(nèi)膜萎縮。婦女健康行動（WHI）是一項在美國進行的大規(guī)模、多中心、隨機對照的臨床研究，其研究結(jié)果提示，單純使用雌激素治療與雌孕激素聯(lián)合治療相比，并不增加乳腺癌的發(fā)病風險［11-12］。也有研究報道，不同雌孕激素聯(lián)合治療對乳腺的影響與孕激素的種類相關(guān)［13］。醋酸甲羥孕酮作為一種人工合成的孕激素，對乳腺組織具有一定的刺激作用。已有研究證實使用醋酸甲羥孕酮的激素治療方案，與乳腺組織密度增加具有相關(guān)性［14］。天然孕激素對乳腺組織的影響可能最小。地屈孕酮在肝臟代謝后的轉(zhuǎn)化物與天然黃體酮結(jié)構(gòu)類似，可能具有更安全的應(yīng)用價值。本研究納入的研究對象為具有明顯圍絕經(jīng)期綜合征癥狀的門診患者，為了迅速控制癥狀、方便獲得藥物，及提高患者依從性等，參照國內(nèi)之前文獻報道［15-16］，采用前述的劑量方案進行治療。在確保輻射劑量安全的前提下，參照國外乳腺密度短期隨訪的文獻［17-18］，設(shè)置6個月隨訪期，且為了集中說明問題，對已形成一致觀點的子宮內(nèi)膜厚度及雌孕激素治療的不良反應(yīng)不再贅述。研究結(jié)果顯示，使用地屈孕酮的A 組與使用甲羥孕酮的B 組相比，地屈孕酮對患者乳腺密度的影響相對較小。最近有學(xué)者嘗試使用低劑量的雌二醇＋地屈孕酮方案進行治療，認為低劑量在控制臨床癥狀方面也可以取得滿意效果［19］，但尚未有文獻對低劑量雌孕激素聯(lián)合方案對乳腺組織密度的影響及其它潛在的不良反應(yīng)作出評價。此外，有文獻報道，患者停用激素治療，乳腺組織密度會有所降低［17］，因此外源性激素治療對乳腺組織密度的長期影響及臨床意義尚有待進一步探索。

綜上所述，3 種不同的MHT 治療方案均能明顯減輕圍絕經(jīng)期綜合征癥狀，其中替勃龍方案及雌激素＋地屈孕酮方案對乳腺密度的影響相對較小。因此，建議臨床應(yīng)用MHT 進行圍絕經(jīng)期綜合征治療時要詳細把握臨床指征，盡量選擇天然藥物，堅持個體化、最低劑量、定期監(jiān)測、定期評估的用藥原則。

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