GDF-15與心肌梗死后心室重塑指標(biāo)的相關(guān)性

GDF-15與心肌梗死后心室重塑指標(biāo)的相關(guān)性

楊璇李玉1李長江2馮磊3

(青島市立醫(yī)院心內(nèi)科，山東青島266000)

摘要〔〕目的探討心肌梗死后心力衰竭患者血清生長分化因子(GDF)-15水平變化及與心功能和心肌纖維化指標(biāo)的相關(guān)性。方法入選急性心肌梗死后心力衰竭患者100例，男70例，女30例，平均年齡(61.2±12.8)歲，健康對照組50例，男38例，女12例，平均年齡(63.6±13.2)歲。超聲心動圖測量受試者左心室收縮期內(nèi)徑(LVESD)、舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和射血分?jǐn)?shù)(EF)。采用化學(xué)發(fā)光法檢測腦鈉肽(BNP)。雙抗體酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定GDF-15以及血清轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β、Ⅰ型前膠原氨基端肽(PⅠNP)和Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢNP)的水平。結(jié)果與對照組相比，心力衰竭患者血清GDF-15水平及TGFβ、PⅠNP和PⅢNP水平明顯升高(P<0.05)。隨著心功能分級增加，GDF-15水平明顯增加(P<0.05)。相關(guān)分析結(jié)果顯示心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平和BNP水平呈正相關(guān)，r=0.568，P<0.05；GDF-15水平與EF呈負(fù)相關(guān)，r=-0.574，P<0.05；GDF-15水平與LVESD和LVEDD呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為r=0.688，r=0.752，P<0.05。GDF-15水平與心力衰竭患者血清PⅠNP、PⅢNP和TGFβ水平呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.65、0.71和0.82(P<0.05)。結(jié)論GDF-15參與心肌梗死后心力衰竭患者的心室重塑。

關(guān)鍵詞〔〕生長分化因子-15；心力衰竭；心室重塑；纖維化

中圖分類號〔〕R541〔

1淄博市市級機(jī)關(guān)醫(yī)院心內(nèi)科2青島中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)科

3青島市立醫(yī)院影像科

第一作者：楊璇(1963-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事冠心病、高血壓、心律失常方面的研究。

心肌梗死后常伴隨心室重塑，可以引起心室進(jìn)行性擴(kuò)張、收縮功能漸進(jìn)性下降、潛在的室性心律失常，因泵血功能低下最終發(fā)展為慢性心力衰竭和心臟性猝死。血清生長分化因子(GDF)-15是轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β超家族成員之一〔1〕。新近的研究證實(shí)GDF-15參與了多種心血管疾病。文獻(xiàn)〔2〕報道在急性心肌缺血和缺血再灌注損傷的情況下，心肌組織和外周血GDF-15表達(dá)水平明顯升高，可以評價ST段抬高性心肌梗死的預(yù)后。慢性心力衰竭患者外周血GDF-15水平也升高，并與心力衰竭的預(yù)后相關(guān)〔3〕。但是GDF-15是否能反映心肌梗死后心室重塑的程度，是否與心室重塑的相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)具有相關(guān)性目前并不清楚。本研究擬探討心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平的變化，及與心功能和心肌纖維化相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性。

1對象與方法

1.1對象2011年6月至2013年2月在我院收治的急性心肌梗死(AMI)后的慢性心力衰竭患者100例。入選患者均符合紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ級，病因?yàn)锳MI。男70例，女30例，平均年齡(61.2±12.8)歲。所有研究對象均排除感染、腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全者等。對照組為健康體檢的志愿者，共50例，男38例，女12例，平均年齡(63.6±13.2)歲。兩組間年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=1.2，P=0.87)(P>0.05)。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2超聲心動圖檢測采用西門子彩色多普勒超聲心動圖測量左心室收縮期內(nèi)徑(LVESD)、舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和射血分?jǐn)?shù)(EF)。所有參數(shù)均取呼氣相連續(xù)3個心動周期測量值的平均值，由同一個超聲心動圖檢測醫(yī)師進(jìn)行檢測。

1.3腦利鈉肽(BNP)檢測晨起抽取受試者空腹靜脈血3 ml，加入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，2 000 r/min離心15 min，取血漿保存于-20℃待測。采用拜耳公司centaur試劑盒，用化學(xué)發(fā)光法定量檢測BNP水平。

1.4GDF-15、TGFβ、Ⅰ型前膠原氨基端肽PⅠNP和Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢNP)的檢測晨起取空腹靜脈血6 ml，室溫靜置30 min，3 000 r/min離心10 min，取血清-70℃保存待測。采用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定血清GDF-15、TGFβ、PⅠNP和PⅢNP的含量。采用美國R&D公司的商業(yè)試劑盒，操作過程嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

2結(jié)果

2.1心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平及TGFβ、PⅠNP和PⅢNP水平的變化與對照組比較，心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平及TGFβ、PⅠNP和PⅢNP水平均明顯升高(P<0.05)。見表1。

組別GDF-15(ng/L)PⅠNP(ng/ml)PⅢNP(ng/ml)TGFβ(ng/ml)對照組623.56±70.21150.58±32.5717.56±8.7221.5±6.89心梗組1400.34±68.211)1890.56±43.211)31.23±6.821)32.45±5.341)心力衰竭組2003.53±163.21)233.15±26.941)48.64±9.281)58.93±12.811)

與對照組比較：1)P<0.01

2.2心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平與NYHA分級的關(guān)系NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級患者GDF-15水平分別為(1 521.32±98.23)、(2 311.92±108.52)、(3 023.54±129.36)L。隨著心功能分級增加，GDF-15水平明顯增加(P<0.01)。

2.3心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平與心功能指標(biāo)的相關(guān)性Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平和血漿BNP水平呈正相關(guān)(r=0.568，P<0.05)；與EF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.574，P<0.05)；與LVESD和LVEDD呈正相關(guān)(分別為r=0.688，r=0.752，P<0.05)。

2.4心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15與纖維化指標(biāo)的相關(guān)性心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平與血清PⅠNP、PⅢNP和TGFβ水平呈正相關(guān)(分別為r=0.65、0.71和0.82,均P<0.05)。

3討論

GDF-15是一個分泌蛋白，屬于TGFβ超家族成員之一，具有典型的TGFβ超家族的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。正常情況下，GDF-15在心臟微量表達(dá)或不表達(dá)〔4〕，但是在病理狀態(tài)，如心肌缺血、缺血再灌注損傷、動脈粥樣硬化和心臟壓力負(fù)荷增高的情況，心臟和外周血GDF-15表達(dá)明顯升高〔2，3〕。目前大多數(shù)研究認(rèn)為GDF-15具有抗炎、抗細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞生長和組織修復(fù)等生物學(xué)功能〔5，6〕。文獻(xiàn)報道〔7〕GDF-15可能是一種心臟保護(hù)性因子，在主動脈弓縮窄誘導(dǎo)壓力負(fù)荷的心肌肥厚小鼠，GDF-15基因敲除小鼠心肌肥厚程度增加，心功能進(jìn)一步惡化，證實(shí)GDF-15具有心肌肥厚抑制作用。臨床研究證實(shí)外周血GDF-15濃度與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且與心血管事件的發(fā)生率和死亡率明顯相關(guān)〔3〕。另有臨床研究證實(shí)外周血GDF-15濃度是急性冠脈綜合征患者1年病死率的獨(dú)立預(yù)測因素〔8〕。動物和臨床實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了心力衰竭時GDF-15的表達(dá)水平升高，心肌梗死誘導(dǎo)的心力衰竭大鼠心肌組織和外周血GDF-15水平均明顯升高，并且收縮功能指標(biāo)EF 值隨著外周血及心肌組織中GDF-15 表達(dá)水平增高而降低〔9〕。此外，一項(xiàng)在455例心衰患者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示心衰患者循環(huán)GDF-15濃度較正常人明顯升高，并與NYHA 分級、pro-BNP密切相關(guān)，隨著GDF-15濃度的升高，患者2年內(nèi)的死亡率上升〔3〕。提示了GDF-15是一個反映心衰患者預(yù)后及死亡率的新標(biāo)志物。本研究也得到類似的結(jié)果，提示GDF-15參與了心肌梗死后心室重塑過程。

心肌纖維化是心室重塑及慢性心衰進(jìn)行性發(fā)展的重要機(jī)制之一，常導(dǎo)致心肌室壁僵硬度增加，出現(xiàn)心功能障礙，早期舒張功能減退，進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)收縮功能減退。過度增生的心臟成纖維細(xì)胞及其分泌的Ⅰ、Ⅲ型膠原增加在心肌纖維化發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。心肌成纖維細(xì)胞在心臟的各種類型細(xì)胞中大約占70%，是唯一合成膠原的場所。TGFβ是典型的促纖維化因子，可以通過成纖維細(xì)胞自分泌和旁分泌，促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞的增殖和激活成纖維細(xì)胞，促進(jìn)其分泌膠原，參與心室重塑〔10〕。雖然GDF-15的表達(dá)通常被認(rèn)為與心肌細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，是一種非特異性的應(yīng)激蛋白，并具有正向調(diào)節(jié)功能，但其是否參與了纖維化過程目前并不是很清楚。研究證實(shí)在病理狀態(tài)下心肌細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)GDF-15〔11〕，這可能是心肌梗死和心力衰竭時外周血升高的GDF-15的來源之一。新近體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素-1可以誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞GDF-15表達(dá)，而GDF-15可以促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞的增殖〔12〕。這提示了GDF-15可能參與了心肌纖維化的過程。本研究首次發(fā)現(xiàn)了心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平與血清PⅠNP、PⅢNP和TGFβ等促纖維化因子水平呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了GDF-15參與了心肌梗死后心肌纖維化的過程。

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〔2013-09-12修回〕

(編輯袁左鳴)