厄貝沙坦聯合黃芪注射液對老年糖尿病腎病患者結締組織生長因子的影響

厄貝沙坦聯合黃芪注射液對老年糖尿病腎病患者結締組織生長因子的影響

劉珊張明霞楊曉芬劉倫志

(湖北民族學院附屬民大醫院腎內科，湖北恩施445000)

摘要〔〕目的觀察厄貝沙坦+黃芪注射液對老年糖尿病腎病(DN)患者的血清及尿液中結締組織生長因子(CTGF)的影響及臨床意義。方法早期DN患者據治療方案隨機分為厄貝沙坦組、黃芪注射組、厄貝沙坦+黃芪注射組和對照組各28例。比較4組治療療效、血糖、腎功能相關指標及血清、尿液CTGF水平差異。結果4組治療有效率有顯著差異(χ2=29.97，P<0.01)，厄貝沙坦+黃芪組有效率最高；治療前4組空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿微量白蛋白排泄率(UAER)、血肌酐(Scr)、血清CTGF及尿液CTGF水平無統計學差異(P>0.05)，而治療后4組FPG(F=10.24，P<0.01)、HbA1c(F=9.873，P<0.01)、UAER(F=39.68，P<0.01)、Scr(F=13.43，P<0.01)、血清CTGF(F=64.24，P<0.01)、尿液CTGF(F=49.53，P<0.01)均有顯著差異，且均為對照組水平最高，厄貝沙坦+黃芪組最低。結論厄貝沙坦聯合黃芪注射液能夠顯著降低DN老年患者的血清、尿液CTGF含量，對于DN的療效更佳。

關鍵詞〔〕厄貝沙坦；黃芪注射液；糖尿病腎病(DN)；結締組織生長因子(CTGF)

中圖分類號〔〕R587.2〔

基金項目：湖北民族學院附屬民大醫院創新基金(MDYY201413)

通訊作者：劉倫志(1970-)，男，主任醫師，博士，主要從事糖尿病腎臟病研究。

第一作者：劉珊(1979-)，女，主治醫師，主要從事腎病內科疾病研究。

糖尿病腎病(DN)的主要特征是進行性的腎小球纖維化〔1〕，其早期的病理特征是系膜基質擴張、基底膜增厚及腎小球肥大，晚期則主要是間質纖維化和腎小球硬化，最終引發了終末期腎病〔2〕。研究〔3〕顯示，厄貝沙坦具有降壓的作用，能有效阻止血管內皮黏附炎癥細胞和重塑血管，對早期DN患者有良好的療效；黃芪能使DN患者尿蛋白降低，且不會影響肝腎功能，有利于DN的防治。本研究旨在觀察厄貝沙坦+黃芪注射液對DN患者的血清及尿液中結締組織生長因子(CTGF)的影響，探討其機制及臨床意義。

1資料與方法

1.1研究對象2012年1月至2014年1月我院早期DN老年患者根據治療方案隨機分為厄貝沙坦組，黃芪注射組，厄貝沙坦+黃芪注射組和對照組各28例。4組一般資料無統計學差異(P>0.05)。見表1。糖尿病(DM)的診斷參照世界衛生組織(WHO)1999年制定的診斷2型DM的標準。診斷早期DN的標準依據Mogensen分期：3個月中兩次檢查24 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)都在30～300 mg/d(20～200 μg/min)，且血肌酐(Scr)<133 μmol/L。入組標準：患者知情同意；符合診斷早期DN標準者以及經中醫辨證屬于氣陰兩虛的瘀毒癥者。排

組別男/女年齡(歲)病程(年)對照組16/1267.2±5.47.6±1.2厄貝沙坦組15/1367.5±7.27.2±1.7黃芪注射組13/1566.8±5.87.4±1.0厄貝沙坦+黃芪組14/1467.0±7.17.3±2.0F或χ2/P值0.715/0.870.061/0.980.153/0.89

除標準：不能遵守規定用藥、資料不全或無法判斷療效等影響安全性及連續性的判斷者；近期服用腎毒藥物致使蛋白尿者、劇烈運動以及腫瘤患者；最近1個月內出現酮癥酸感染及中毒、糖尿病酮癥者；合并其他炎癥精神病、原發性疾病或嚴重心、肝、腎等并發癥患者。

1.2研究方法基礎治療：適量運動，講授DN相關知識，低蛋白優質飲食(約0.8～1.0 g·kg-1·d-1)；暫時禁止患者服用其他擴血管制劑、抗凝、抗血小板、中藥等藥物；高血壓患者不該服用血管緊張素受體拮抗劑(ARB)以及血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類的降壓藥，優先考慮鈣離子抗結劑，將血壓控制在<130/80 mmHg；優先選擇的降糖藥為格列喹酮、瑞格列奈治療。厄貝沙坦組：基礎治療+厄貝沙坦片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：150 mg/片)150 mg/次，1次/d；黃芪注射組：基礎治療+40 ml黃芪注射液(上海禾豐制藥有限公司)+250 ml的生理鹽水，1次/d靜脈滴注；厄貝沙坦+黃芪注射組：基礎治療+1次/d 150 mg/次的厄貝沙坦片+1次/d靜脈滴注(40 ml黃芪注射液+250 ml的生理鹽水)；對照組：基礎治療。觀察4 w。

1.3觀察指標檢測治療前、后的糖化血紅蛋白(HbA1c)、Scr、UAER、空腹血糖(FPG)等指標，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測患者治療前、后的尿液和血清中的CTGF含量。為了避免結果受尿液濃縮或稀釋的影響，以CTGF/尿肌酐(Cr)的比值來表示尿液中CTGF含量。

1.4療效評定標準依據中華醫學會腎病分會2007年制定的DN診斷、療效評定標準。臨床癥狀惡化或未改善，實驗室指標升高或無變化為無效；相比于治療前，臨床癥狀有好轉，HbA1c、血糖、UAER有所下降，但是達不到顯效的標準，而24 h尿蛋白定量降低不到1/2，且腎功能指標顯示正常為有效；臨床癥狀完全消失，UAER下降1/2以上或降至正常，HbA1c、血糖恢復正常或下降1/3，24 h尿蛋白定量降低超過1/2，且腎功能指標顯示正常為顯效。總有效率=(有效例數+顯效例數)/總例數×100%。

1.5統計學方法采用SPSS19.0軟件進行單因素方差分析和χ2檢驗。

2結果

2.14組治療療效比較4組治療有效率有顯著差異(P<0.01)，厄貝沙坦+黃芪組有效率最高。見表2。

2.24組治療前后血糖相關指標比較治療前4組FPG、HbA1c水平無統計學差異(P>0.05)，而治療后4組FPG(P<0.01)、HbA1c(P<0.01)均有顯著差異，且均為對照組水平最高，厄貝沙坦+黃芪組最低。見表3。

2.34組治療前后腎功能指標比較治療前4組UAER、Scr水平無統計學差異(P>0.05)，而治療后4組UAER(P<0.01)、Scr(P<0.01)均有顯著差異，且均為對照組水平最高，厄貝沙坦+黃芪組最低。見表4。

2.44組治療前后CTGF值比較治療前4組血清和尿液CTGF水平無統計學差異(P>0.05)，而治療后4組血清CTGF(P<0.01)、尿液CTGF(P<0.01)均有顯著差異，且均為對照組水平最高，厄貝沙坦+黃芪組最低。見表5。

表24組治療療效比較(n=28,n)

組別顯效有效無效總有效率(%)對照組191835.7厄貝沙坦組417775.0黃芪注射組618485.7厄貝沙坦+黃芪組917292.8χ2/P值29.97/<0.01

組別 FPG(mmol/L) HbA1c(%) 治療前治療后治療前治療后對照組7.7±0.77.5±0.77.0±0.66.9±0.5厄貝沙坦組7.9±0.66.8±0.76.9±0.56.2±0.5黃芪注射組7.7±0.66.9±0.86.8±0.56.2±0.6厄貝沙坦+黃芪組7.8±0.66.4±0.86.8±0.45.8±0.6F值0.12410.240.1049.873P值0.87<0.010.90<0.01

組別 UAER(mg/d) Scr(μmol/L) 治療前治療后治療前治療后對照組157±28154±2871±1068±9厄貝沙坦組162±2693±3373±962±6黃芪注射組162±2891±3371±1061±6厄貝沙坦+黃芪組163±2176±2072±957±6F值0.22539.680.08913.43P值0.82<0.010.98<0.01

組別 血清CTGF(ng/L) 尿液CTGF(ng/mg) 治療前治療后治療前治療后對照組184±35180±3378±1576±10厄貝沙坦組185±34118±1778±1357±11黃芪注射組183±27114±1879±1355±11厄貝沙坦+黃芪組185±29105±1980±1540±11F值0.04364.240.16449.53P值0.98<0.010.87<0.01

3討論

早期和晚期DN的共同病理基礎是細胞外基質(ECM)進行性積聚。腎臟ECM的過度蓄積由DN降解與合成失調引發，其中細胞因子起著關鍵性作用。CTGF是合成化生長因子(TGF)-β1引發纖維化作用的一類下游效應因子，在DN發病中通過與各種生長因子的信號通路的相互交聯發揮重要作用〔4〕。有報道〔5〕發現，DN小鼠早期的腎組織、尿液和血液中CTGF含量都上升，且UAER與尿液中CTGF含量呈一定的正相關；DN患者的嚴重程度與其血清和尿液中的CTGF含量呈正相關，而腎小球濾過率(GFR)與血、尿中CTGF含量呈負相關。另有研究〔6〕發現，血漿CTGF是引發DN患者死亡和終末期腎病的一項獨立預測因子。故尿或血中CTGF濃度被認為是預測DN的因子，臨床上特異性地將CTGF的合成與表達阻斷為DN的防治提供了新思路，一定程度上延緩了DN的病程進展。本實驗說明厄貝沙坦+黃芪注射液也許通過特異性地將CTGF合成與表達阻斷，有效地使DN病程進展得到了延緩〔7〕。

據相關資料〔8〕顯示，厄貝沙坦除了能不依靠血壓降低逆轉DN最初出現的腎小球高濾過狀態外，還能有效阻止或下降DN患者的尿蛋白排泄量。此外，厄貝沙坦還可以阻斷血管緊張素(Ang)Ⅱ的作用，其特異地競爭性結合血管緊張素受體(AT)受體使AngⅡ失效，從而使腎內環境得到改善，動脈被擴張，腎小球內壓下降，腎血流動力學的狀態得到了改善，使尿蛋白排泄量下降，達到保護腎臟的作用〔9〕。而黃芪能使血小板所具有的聚集性下降，使紅細胞變形能力增強，進而高凝狀態得到緩解，且血瘀時出現的血流狀態也能得到改變，持續開放毛細血管，加快血流，增加總血流量，使微循環暢通。黃芪多糖是其一種主要的有效成分，對血糖有雙向調節的作用，而其所含有的微量元素硒，能保護腎小球基底膜機械、電荷屏障，對尿微量蛋白有消除、減輕的作用〔10〕。本研究結果提示厄貝沙坦和黃芪注射液聯合治療在調節DN患者的血糖、改善尿蛋白排泄量及保護腎功能方面的作用較好。聯合治療對CTGF合成與表達起特異性阻斷作用〔11，12〕。

4參考文獻

1Kaida Y,Fukami K,Matsui T,etal.A aptamer raised against AGEs blocks the progression of experimental diabetic nephropathy〔J〕.Diabetes,2013;62(9):3241-50.

2Faherty N,Curran SP,O'Donovan H,etal.CCN2/CTGF increases expression of miR-302 microRNAs,which target the TGFbeta type Ⅱ receptor with implications for nephropathic cell phenotypes〔J〕.J Cell Sci,2012;125(Pt 23):5621-9.

3McLennan SV,Abdollahi M,Twigg SM.Connective tissue growth factor,matrix regulation,and diabetic kidney disease〔J〕.Curr Opin Nephrol Hypertens,2013;22(1):85-92.

4Falke LL,Dendooven A,Leeuwis JW,etal.Hemizygous deletion of CTGF/CCN2 does not suffice to prevent fibrosis of the severely injured kidney〔J〕.Matrix Biol,2012;31(7-8):421-31.

5El MHO,Ahmed HH,Bassyouni AA,etal.Clinical significance of inflammatory and fibrogenic cytokines in diabetic nephropathy〔J〕.Clin Biochem,2012;45(9):646-50.

6Fujita H,Fujishima H,Takahashi K,etal.SOD1,but not SOD3,deficiency accelerates diabetic renal injury in C57BL/6-Ins2(Akita) diabetic mice〔J〕.Metabolism,2012;61(12):1714-24.

7Li W,Cui M,Wei Y,etal.Inhibition of the expression of TGF-beta1 and CTGF in human mesangial cells by exendin-4,a glucagon-like peptide-1 receptor agonist〔J〕.Cell Physiol Biochem,2012;30(3):749-57.

8Zhang Q,Xiao X,Li M,etal.Atlenuating effect of Fufang Xueshuan tong capsule on kidney function in diabetic nephropathy model〔J〕.J Nat Med,2013;67(1):86-97.

9Dong Z,Chen CX.Effect of catalpol on diabetic nephropathy in rats〔J〕.Phytomedicine,2013;20(11):1023-9.

10Ellina O,Chatzigeorgiou A,Kouyanou S,etal.Extracellular matrix-associated(GAGs,CTGF),angiogenic(VEGF) and inflammatory factors(MCP-1,CD40,IFN-gamma) in type 1 diabetes mellitus nephropathy〔J〕.Clin Chem Lab Med,2012;50(1):167-74.

11Heilig CW,Deb DK,Abdul A,etal.GLUT1 regulation of the pro-sclerotic mediators of diabetic nephropathy〔J〕.Am J Nephrol,2013;38(1):39-49.

12Hao HH,Shao ZM,Tang DQ,etal.Preventive effects of rutin on the development of experimental diabetic nephropathy in rats〔J〕.Life Sci,2012;91(19-20):959-67.

〔2013-09-17修回〕

(編輯馮超)