血清瘦素及脂聯素水平對子宮內膜癌的臨床價值探討

，，建斌，，

(1.南華大學附屬第二醫院婦產科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學附屬第二醫院麻醉科)

·臨床醫學·

血清瘦素及脂聯素水平對子宮內膜癌的臨床價值探討

周杰1，曾志英2*，周建斌1，張群鋒1，劉玨1

(1.南華大學附屬第二醫院婦產科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學附屬第二醫院麻醉科)

目的探討血清中瘦素濃度及脂聯素濃度與子宮內膜癌的關系以及聯合檢測兩者對子宮內膜癌診斷的價值。方法利用ELISA(酶聯免疫吸附法)測定41例正常健康婦女(對照組)、40例子宮內膜良性病變患者(良性組)及38例子宮內膜癌患者(惡性組)血清瘦素及脂聯素的含量。結果惡性組在治療前血清瘦素含量(8.40±2.88 ng/mL)顯著高于良性組(4.97±1.90 ng/mL)、對照組(4.78±2.12 ng/mL)(P<0.01)。惡性組治療前血清脂聯素含量(2.50±1.76 μg/mL)顯著低于良性組(5.12±2.20 μg/mL)、對照組(5.18±2.19 μg/mL)(P<0.01)?；颊叩难迨菟嘏c脂聯素比值檢測敏感度及特異度優于單一檢測瘦素或脂聯素時的敏感度及特異度。血清瘦素、脂聯素濃度水平與子宮內膜癌患者的臨床手術分期、病理分化程度有關(P<0.05)。血清中出現瘦素水平升高及血清脂聯素水平降低是子宮內膜癌發病的獨立危險因素。結論子宮內膜癌患者血清中出現瘦素水平升高的同時伴有脂聯素水平的降低。血清中出現瘦素水平的升高及脂聯素水平的降低為子宮內膜癌患病的獨立危險因素。聯合測定血清脂聯素及瘦素可為子宮內膜癌的診斷提供相應的參考價值。

血清； 瘦素； 脂聯素； 子宮內膜癌； 酶聯免疫吸附法

過去，我國婦女子宮內膜癌的發病率一直很低，但近年來隨著我國居民生活條件逐漸改善，子宮內膜癌的患病率也呈現上升趨勢，嚴重危害著我國婦女的身體健康。但由于其病因及發病機制并不完全明確，早期發現及治療該病對于改善子宮內膜癌患者的預后來說就至關重要，近期國外有研究報道子宮內膜癌Ⅰ期患者如得到早期有效的診治，其5年生存率可高達95%[1]，因此尋找子宮內膜癌早期診斷和治療手段已成為近期一個熱點。此前的研究證實，子宮內膜癌為代謝綜合征中的一種表現，目前代謝綜合征已包括肥胖、糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、高血脂、乳腺癌及子宮內膜癌等多種疾病。瘦素及脂聯素作為脂肪細胞因子的重要組成部分，與肥胖、動脈粥樣硬化、糖尿病及高血壓等多種臨床常見疾病緊密聯系，同時也被證實參與多種惡性腫瘤的發生發展過程[2-7]。本文通過觀察子宮內膜癌患者血清瘦素及脂聯素水平的變化，探討它們與子宮內膜癌發生發展之間的相互關系。

1 資料與方法

1.1病例來源所有血清標本均來源于南華大學附屬第二醫院婦產科2012年6月～2014年10月住院并經病理學檢查確診的子宮內膜癌患者、子宮內膜良性病變患者以及正常健康婦女。本研究經過本院倫理委員會審批，并經患者同意。研究對象包括：(1)惡性組：子宮內膜癌38例(包括內膜樣腺癌29例、漿液性癌及透明細胞癌等其他類型惡性子宮內膜癌9例)，其中Ⅰ～Ⅱ期病例28例、Ⅲ～Ⅳ期病例10例；平均年齡為 48.5±15.6 歲。(2)良性組：子宮內膜良性病變40例(包括功能失調性子宮出血26例，子宮內膜息肉10例，子宮內膜炎4例)；平均年齡 46.5±17.1 歲。(3) 對照組：正常健康婦女41例均來自2013年婦科普查對象，平均年齡 47.2±13.2 歲，在常規體檢時都已排除高血壓、乳腺癌及糖尿病等各種相關疾病。以上各待檢測病例在年齡、生育狀況、血壓、體重、肥胖指數等各方面的差異均無統計學意義。

1.2標本采集惡性組及良性組患者在治療前24～48 h抽取外周靜脈血4 mL(空腹狀態下)。對照組婦女則在體檢時同樣于空腹狀態下抽取外周靜脈血4 mL。所有血液標本采集后給予離心(3 000 r/min)5 min，于-80 ℃冰箱內冰凍保存，用于下一步測定血清中瘦素及脂聯素含量。

1.3方法運用ELISA法檢測所有待測血清中瘦素及脂聯素的含量水平(采用復管檢測所有檢測標本)。瘦素ELISA試劑盒和脂聯素 ELISA試劑盒均購自美國R&D公司。操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行，實驗操作時需配戴口罩和手套。以瘦素及脂聯素標準抗原(標準品)的濃度值作為X軸，以兩總標準品相應的OD450吸光值作為Y軸，建立出瘦素及脂聯素的標準曲線，各個待檢樣品的濃度即可通過相應的OD450吸光值通過標準曲線轉化獲得。

1.4統計分析采用SPSS 16.0軟件處理數據。血清瘦素及脂聯素檢測結果采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗和方差分析，采用Logistic回歸模型進行子宮內膜癌患病風險評估。繪制血清瘦素及脂聯素的受試者工作特性曲線(ROC曲線)，找出血清瘦素及脂聯素檢測的最佳閾值(敏感度和特異度之和最高值)。

2 結 果

2.1 3組患者治療前血清瘦素及脂聯素的含量見表1。在惡性組中，治療前血清瘦素含量明顯高于良性組和對照組，差異具有顯著性(P<0.01)。而血清脂聯素含量明顯低于良性組和對照組，差異具有顯著性(P<0.01)。

表1各組患者治療前血清瘦素及脂聯素含量比較

組別n瘦素含量(ng/mL)脂聯素含量(μg/mL)對照組414.78±2.125.18±2.19良性組404.97±1.90a5.12±2.20a惡性組388.40±2.88a2.50±1.76a

與對照組比較，a：P<0.01

2.2血清瘦素及脂聯素水平與子宮內膜癌患病風險的關系Logistic回歸分析中顯示，血清瘦素水平升高及脂聯素水平降低則發生子宮內膜癌的風險對應增加(均P<0.01；瘦素OR=1.69，95% CI為1.259～2.27；脂聯素OR=0.426，95% CI為0.307～0.590 9)。

2.3不同臨床病理指標的子宮內膜癌患者治療前血清瘦素及脂聯素的含量在惡性組中，不同病理分化程度及不同臨床分期子宮內膜癌患者之間的血清瘦素及脂聯素的含量比較差異均有顯著性(P<0.05)，而不同組織學類型、有無宮頸受累、有無附件轉移、不同腹腔細胞學情況及有無淋巴結轉移的子宮內膜癌患者之間的血清瘦素及脂聯素含量之間差異均無顯著性(P>0.05)。見表2。

表2不同臨床病理指標的子宮內膜癌患者治療前血清瘦素及脂聯素的含量

類別n瘦素含量(ng/mL)脂聯素含量(μg/mL)P值臨床分期 Ⅰ～Ⅱ期287.81±2.932.86±1.78<0.05 Ⅲ～Ⅳ期1010.05±2.041.49±1.30病理分化程度* 高、中分化187.77±3.262.87±1.74<0.05 低分化1110.21±1.991.28±1.13組織學類型 內膜樣腺癌298.69±3.052.27±1.71>0.05 非內膜樣腺癌97.44±2.103.24±1.80宮頸是否受累 是78.63±2.972.13±1.16>0.05 否318.34±2.902.58±1.87附件是否受累 是89.70±1.481.65±1.38>0.05 否308.05±3.072.72±1.79腹腔細胞學 陽性69.52±2.192.09±1.26>0.05 陰性328.19±2.972.57±1.84淋巴結是否轉移 是610.36±2.261.50±1.16>0.05 否328.03±2.862.68±1.80

*：透明細胞癌及其他類型惡性子宮內膜癌9例病例無法區分病理分化程度

2.4 ROC曲線在受試者工作特性曲線當中，當敏感度與特異度總和最高時的對應檢測值一般為最佳診斷閾值，從ROC曲線(圖1～3)中可以看出，當血清瘦素取值為7.11 ng/mL時，敏感度為76.3%，特異度為87.7%，敏感度與特異度之和最高，故血清瘦素用來診斷子宮內膜癌最佳閾值為7.11 ng/mL。脂聯素取值3.05 μg/mL時，敏感度為76.3%，特異度為80.2%，敏感度與特異度之和最高，故血清脂聯素用來診斷子宮內膜癌的最佳閾值則為3.05 μg/mL。而用對應患者的血清瘦素與脂聯素比值(L/A)所做出的ROC曲線中，當比值取最佳檢測閾值2.34時，其檢測敏感度為78.9%，而特異度達到了92.6%；明顯高于單一檢測瘦素或脂聯素時的敏感度及特異度。

圖1 血清瘦素濃度預測子宮內膜癌的ROC曲線

圖2 血清脂聯素濃度預測子宮內膜癌的ROC曲線

圖3 血清瘦素/脂聯素比值預測子宮內膜癌的ROC曲線

3 討 論

子宮內膜癌在婦科惡性腫瘤中比較常見，眾所周知，肥胖是子宮內膜癌發生中的一個危險因素。由脂肪細胞分泌的一系列具有生物活性的激素及因子統稱為脂肪細胞因子，其中主要包括瘦素、脂聯素、內脂素、腫瘤壞死因子α及抵抗素等。如果女性的子宮內膜組織過度地暴露于脂肪組織所產生的多種生物活性物質當中，可以促進子宮內膜癌的發生及發展。瘦素最初由Friedman等發現，它由位于人類染色體7q32當中的肥胖基因所編碼，是一種分泌型蛋白質(由167個氨基酸組成)。最初的研究認為瘦素主要起到調控機體食物攝取和能量平衡的作用，與糖尿病、肥胖等疾病密切相關。近年來的研究則發現瘦素與惡性腫瘤也有著密切聯系，它對多種不同的腫瘤細胞具有促有絲分裂及抗凋亡等相關作用[8]。脂聯素是另一種主要由脂肪細胞產生的蛋白質(由244個氨基酸組成)，它由Scherer等發現，脂聯素基因全長約16 kb(位于3q27染色體)，由apM1編碼，人類脂聯素包括N-端分泌信號肽、膠原樣結構域、氨基端非螺旋功能區以及C-端球形結構域。正常人類血清中就有脂聯素的大量表達(占血漿總蛋白的0.01%)，它通過調節腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等多種途徑在限制癌細胞的增殖方面起著重要的作用[9]。

本研究發現，子宮內膜癌患者治療前血清瘦素呈異常高表達，其濃度水平均顯著高于對照組及良性組；子宮內膜癌患者治療前血清脂聯素呈異常低表達，濃度水平均顯著低于對照組及良性組；而良性組與正常組之間的血清瘦素及脂聯素含量比較則未發現差異；提示血清瘦素及脂聯素含量的檢測可能有助于子宮內膜癌的判斷，這與Ashizawa、Ma等[10-11]的研究結果一致。本文根據各組血清瘦素及脂聯素值繪制出ROC曲線，瘦素檢測曲線下面積為0.843，脂聯素檢測曲線下面積為0.840，說明測定血清瘦素及脂聯素含量對子宮內膜癌有相應的診斷價值。以最佳診斷閾值(敏感度與特異度之和最高：瘦素為7.11 ng/mL、脂聯素為3.05 μg/mL)為界限，瘦素檢測子宮內膜癌的敏感度及特異度分別達到了76.3%和87.7%，脂聯素檢測的敏感度及特異度分別達到了76.3%和87.7%，而用對應患者的血清瘦素與脂聯素比值所做出的ROC曲線中，當比值取最佳檢測閾值2.34時，其檢測敏感度達到78.9%，特異度達到92.6%，明顯高于單一檢測血清瘦素或脂聯素時的檢測敏感度及特異度[12-13]?？梢娧迨菟刂?.11 ng/mL、脂聯素值3.05 μg/mL可作為診斷子宮內膜癌的閾值，而兩者聯合檢測所計算出來的L/A比值更加有利于子宮內膜癌的診斷，由此也得出臨床上聯合檢測血清瘦素與脂聯素含量對治療前診斷子宮內膜癌有更高的應用價值。同時發現血清高瘦素水平及低脂聯素水平是子宮內膜癌發生的獨立危險因素，這與多項國外學者研究結果相同[14-17]，進一步證實了血清高瘦素水平及低脂聯素水平與子宮內膜癌的發病有相關性，血清高瘦素水平及低脂聯素水平能通過多種途徑增高罹患子宮內膜癌的可能性。通過同時檢測不同臨床病理指標子宮內膜癌患者治療前的血清瘦素及脂聯素含量，發現在惡性組中不同病理分化程度及不同臨床分期患者的瘦素及脂聯素的含量間差異均有顯著性(P<0.05)，而不同組織學類型、是否存在宮頸受累、是否存在附件轉移、腹腔細胞學情況及是否存在淋巴結轉移患者之間的瘦素和脂聯素含量之間差異均無顯著性(P>0.05)，此結果與Rzepka-Gorska等[18]的研究結果類似。說明血清瘦素含量可能隨著子宮內膜癌惡性程度增加而增加，瘦素促進子宮內膜癌細胞增殖，促進病程的不斷進展，與子宮內膜癌的轉移密切相關；而血清脂聯素含量可能隨著子宮內膜癌惡性程度增加而降低，脂聯素抑制子宮內膜癌細胞增殖，抑制病程進展，對女性子宮內膜組織發揮了保護作用。

總之，本文發現子宮內膜癌患者中血清瘦素水平升高，同時血清脂聯素水平出現降低。血清中出現瘦素水平升高、脂聯素水平降低則是子宮內膜癌患病的獨立危險因素。血清瘦素、脂聯素水平測定及其生成的瘦素/脂聯素比值可為子宮內膜癌診斷提供參考價值，從而為子宮內膜癌的防治提供了新的線索和策略。當然，本文的研究樣本量仍較小，研究結果仍需要在長時間及大樣本的進一步研究中得到相應的證實。

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InvestigationabouttheClinicalValueofSerumLeptinandAdiponectinLevelstoEndometrialCancer

ZHOU Jie，ZENG Zhiying，ZHOU Jianbin，et al

(TheSecondAffiliatedHospital,UniversityofSouthChina，Hengyang，Hunan421001，China)

ObjectiveTo discuss the relationship between serum leptin and adiponectin with endometrial cancer，and to explore the clinical value of combined detection in diagnosis of endometrial cancer.MethodsSerum levels of leptin，adiponectin in 38 patients with endometrial cancer，40 patients with endometrial benign lesion and 41 healthy controls were measured by ELISA.ResultsThe serum level of leptin in patients with endometrial cancer(8.40±2.88 ng/mL) was significantly higher than that in patients with endometrial benign lesion (4.97±1.90ng/mL) and healthy group (4.78±2.12 ng/mL) (P<0.01).The serum level of adiponectin in patients with malignant ovarian tumors (2.50±1.76 μg/mL) was significantly lower than that in patients with endometrial benign lesion (5.12±2.20 μg/mL) and healthy group (5.18±2.19 μg/mL) (P<0.01).The sensitivity and specificity of the ratio of serum leptin and adiponectin were superior to single detection of leptin or adiponectin.The levels of serum leptin and adiponectin was in correlation with various FIGO stage and histopathologic grade (P<0.05).Increased serum leptin levels，decreased adiponectin levels were independent risk factors for endometrial cancer.ConclusionsIncreased serum leptin levels accompanied with decreased adiponectin levels occurs in Endometrial cancer patients.Increased serum leptin levels，decreased adiponectin levels were independent risk factors for endometrial cancer.Combined determination of serum adiponectin and leptin may have some value in the diagnosis of endometrial cancer.

serum；leptin；adiponectin；endometrial cancer；ELISA

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.04.018

2015-04-16；

2015-05-05

*通訊作者，E-Mail：14535350@qq.com.

R737.33

A

(此文編輯：蔣湘蓮)