小劑量干擾素聯合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化失代償期療效觀察

吳小蘭，蔣世明

（1.長壽區人民醫院感染科，重慶401220；2.重慶醫藥學校，重慶401221）

小劑量干擾素聯合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化失代償期療效觀察

吳小蘭1，蔣世明2

（1.長壽區人民醫院感染科，重慶401220；2.重慶醫藥學校，重慶401221）

目的探討小劑量干擾素（IFN）聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎肝硬化失代償期的療效。方法選取該院2009年3月至2012年6月收治的慢性丙型肝炎肝硬化失代償期患者30例，采用小劑量IFN和利巴韋林聯合進行治療。所有患者均給予利巴韋林，同時注射小劑量IFN，治療后隨訪72周。觀察治療前后患者肝功能、血常規、凝血功能及病毒學指標變化情況。結果（1）27例患者對藥物治療耐受尚可，能完成抗病毒治療療程，3例患者因不良反應嚴重，無法耐受而提前終止治療。小劑量IFN聯合利巴韋林治療后，27例患者食欲減退、腹脹等表現均得到一定程度緩解。（2）治療24周時患者的肝功能、凝血功能和病毒學等指標均有顯著變化，與未治療時比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（3）治療至24周的27例患者中有25例發生病毒學陰轉，陰轉率為92.6%，隨訪至48周時無患者出現病毒反彈。治療至48周時27例患者中病毒學陰轉率為100.0%，隨訪至72周時有3例患者出現病毒反彈。結論對于慢性丙型肝炎肝硬化失代償期患者，選用小劑量IFN聯合利巴韋林治療可獲得較好臨床療效。

肝炎，丙型，慢性；肝硬化；干擾素α；抗病毒藥；利巴韋林；失代償期

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）引起的主要經血液傳播的疾病，目前已成為嚴重的公共衛生問題。大多數患者表現為慢性化，逐漸引起炎癥壞死和纖維化，部分患者可進展為肝硬化和肝細胞癌（HCC）。肝硬化在臨床上可分為代償期和失代償期[1]。干擾素（IFN）和利巴韋林聯合應用是目前公認的治療丙型肝炎的有效手段[2-4]。然而，IFN治療過程中患者會發生不良反應[5-6]，很多慢性丙型肝炎肝硬化患者初次就診時已經處于失代償期，此期患者因不能耐受IFN治療過程中的不良反應，通常不能用常規劑量IFN治療[1]。我國丙型肝炎防治指南建議處于失代償期的肝硬化患者不應用IFN治療。但臨床上有許多肝硬化失代償期患者病情穩定，各項指標檢測結果波動范圍小。針對慢性丙型肝炎肝硬化失代償期的患者，可依據第17屆亞太肝臟研究學會的建議[3]，給予小劑量IFN聯合利巴韋林的個體化治療方案。作者從2009年起應用該方法治療丙型肝炎肝硬化失代償期患者取得一定療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取本院2009年3月至2012年6月收治的丙型肝炎肝硬化失代償期患者30例，年齡42～65歲，平均（56.0±5.2）歲，其中男6例，女24例。所有患者均無使用干擾素藥物史，無肝腎綜合征、上消化道出血和黃疸等并發癥。所有患者的HCV-RNA定量均為103拷貝/毫升以上。臨床診斷符合病毒性肝炎防治方案的肝硬化失代償期診斷標準[7]。

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有患者在入院后均給予甘草酸二胺針和門冬氨酸鉀鎂針進行保肝、降酶治療；給予人血白蛋白治療改善低蛋白血癥；給予螺內酯和呋塞米利尿治療腹水；給予門冬氨酸-鳥氨酸和復方六合氨基酸治療、預防肝性腦病。在上述治療的基礎上給予小劑量重組人干擾素注射液IFNα-2b（天津華立達生物工程有限公司，批號：2009003A）每次200萬U肌內注射，隔日使用；口服利巴韋林（重慶科瑞制藥有限公司，批號：120908）600 mg/d，每天分3次，每次200 mg。17例耐受性較好的患者，4周后將IFN和利巴韋林的劑量分別增加至500萬U和1 000 mg/d；10例耐受性差的患者，4周后將IFN和利巴韋林的劑量分別增加至300萬U和800 mg/d，總療程48周；3例完全不耐受，1周后終止治療。

1.2.2 檢測指標治療前，治療24、48、76周時，分別檢測肝功能[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TB）和清蛋白（ALB）]、血常規、凝血功能[凝血酶原活動度（PTA）]和血清HCV-RNA定量。

1.3 統計學處理應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不良反應所有患者在治療過程中均出現發熱、頭痛、乏力等不同程度的流感樣癥狀。其中有3例患者因對IFN和利巴韋林的耐受性差，1周后終止抗病毒治療。其余27例患者在療程結束時，腹脹、乏力等癥狀得到緩解。所有患者在治療過程中都曾出現不同程度的白細胞、紅細胞及血小板減少，但在給予促紅細胞生成素（EPO）和服用地榆升白片后恢復。有3例患者出現甲狀腺功能減退，給予左甲狀腺素糾正后好轉。隨訪時3例患者出現病毒學反彈，無一例患者死亡。

2.2 治療前后各時間點各指標比較治療24周時患者的肝功能、凝血功能和病毒學等指標均有顯著變化，與未治療時比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。而治療24、48、72周時各指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 跟蹤調查治療至24周的27例患者中有25例發生病毒學陰轉，陰轉率為92.6%，隨訪至48周時無患者出現病毒反彈。治療至48周時27例患者病毒學陰轉率為100%，隨訪至72周時有3例患者病毒反彈。

表1 治療前后各時間點各指標比較（±s）

表1 治療前后各時間點各指標比較（±s）

注：與未治療時同指標比較，aP＜0.05。

時間治療前治療后24周治療后48周治療后72周ALT（U/L）AST（U/L）TB（mol/L）99.1±46.3 32.3±11.9a32.5±10.6 30.9±11.3 125.3±74.5 30.7±8.9a27.3±8.2 28.8±9.5 52.6±12.4 31.9±6.9a29.9±8.1 27.6±7.9 ALB（g/L）PTA（%）HCV-RNA（拷貝/毫升）26.7±7.2 33.5±4.4a34.3±3.9 32.4±3.6 32.8±10.9 55.2±9.3a57.2±9.5 56.4±6.0 5.1±1.7 2.1±0.5a1.9±0.7 1.9±0.7

3 討論

丙型肝炎是HCV感染肝臟所導致的感染性疾病。其治療的主要目標是清除或持續抑制體內的HCVRNA，以減輕肝臟損害，阻止或延緩肝纖維化、肝硬化及肝癌的發展。在治療過程中，有效地抗病毒策略是治療關鍵。

IFN和利巴韋林聯合應用是目前公認比較有效的抗病毒治療策略。但對于已經發生肝硬化且處于失代償期的丙型肝炎患者，在應用時會對IFN發生較嚴重的不良反應，因此，臨床應用IFN治療時需謹慎。丙型肝炎肝硬化失代償期患者進行抗病毒治療的主要目的并非是促進患者獲得持續病毒學應答，而是抑制肝臟炎癥，阻止病情惡化，減少肝癌的危險。因此，若肝硬化失代償期患者具有相對穩定的實驗室指標，可酌情進行抗病毒治療。2007年第17屆亞太肝病研究學會建議，針對特定的丙型肝炎肝硬化失代償期患者，抗病毒治療的方案可以選擇小劑量IFN和利巴韋林聯合逐漸增量方式[3]；2009年美國肝病研究協會關于丙型肝炎的臨床實踐指南再次提到可酌情利用小劑量IFN和利巴韋林聯合治療肝硬化失代償期患者[8]。

多數肝硬化失代償期患者脾臟增大，常伴有脾功能亢進、血小板數量減少和功能下降，應用IFN和利巴韋林后會進一步加重此類情況，此時患者多難以耐受常規IFN和利巴韋林聯合抗病毒治療。因此，改用小劑量IFN和利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化失代償期有一定效果[9-11]。有學者提出，可將患者脾臟先行切除后，降低不良反應的發生，再行小劑量IFN和利巴韋林治療也取得較好的臨床效果[12-13]，但脾臟是人體最大的免疫器官，切除后長期影響還未知。

本研究結果顯示，在30例患者中有27例對藥物治療耐受性較好，能完成整個抗病毒治療療程；3例患者因不良反應嚴重，無法耐受而提前終止治療；所有參與患者癥狀均得到緩解；72周隨訪發現3例有病毒學反彈，無一例患者死亡，說明應用小劑量IFN和利巴韋林聯合治療慢性丙型肝炎肝硬化失代償期有較好療效。同時進一步發現，24周時患者的肝功能、凝血功能以及病毒學指標均有顯著改善；24、48、72周時，患者的肝功能、凝血以及病毒學指標均無顯著變化，充分證明了IFN逐漸增量的方法對慢性丙型肝炎肝硬化失代償期患者抗病毒治療的有效性，且能改善凝血功能及病毒學指標。其他研究者也曾有報道，丙型肝炎肝硬化患者行抗病毒治療可取得有效的肝功能改善，使患者的纖維化程度降低，進而抑制病毒核酸的復制[10-11]，與本文研究結果一致。

綜上所述，對處于慢性丙型肝炎肝硬化失代償期患者，針對性的聯合應用小劑量IFN和利巴韋林聯合抗病毒治療可有效緩解患者的臨床癥狀，改善患者的肝功能。同時也需要進一步研究如何最大程度地預防和減少治療過程中不良反應的發生。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.05.038

:B

:1009-5519（2015）05-0734-02

2014-10-17）

吳小蘭（1968-），女，重慶長壽人，主治醫師，主要從事感染病的臨床工作；E-mail：wuxiaolancq@126.com。