2009 – 2014年軍隊醫院5099例兒童藥品不良反應報告分析

謝婷婷，郭代紅，趙粟裕,2，馬 亮，趙 靚，徐元杰，朱 曼，趙鵬芝，郭俊榮

（1.解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853；2.重慶醫科大學藥學院，重慶 401331）

·不良反應監測·

2009 – 2014年軍隊醫院5099例兒童藥品不良反應報告分析

謝婷婷1，郭代紅1，趙粟裕1,2，馬 亮1，趙 靚1，徐元杰1，朱 曼1，趙鵬芝1，郭俊榮1

（1.解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853；2.重慶醫科大學藥學院，重慶 401331）

目的：了解兒童藥品不良反應（ADR）發生的特點及一般規律，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用回顧性方法，收集2009 – 2014年軍隊藥品不良反應監測管理系統中兒童藥品不良反應報告5099例，對患者性別、年齡、引起ADR藥品種類、給藥途徑、藥品劑型，累及系統/器官及臨床表現、關聯性評價及轉歸等情況進行統計分析。結果：5099例兒童ADR報告中，新的和嚴重的ADR 261例（5.11%）。男女比例為1.56 : 1，平均年齡為（5.12±2.55）歲，1 ～ 3歲兒童ADR發生率最高（28.85%）。給藥途徑和藥品劑型以靜脈滴注和注射劑型為主。共涉及藥物類別16種，其中引起ADR排名前三位的藥物類別分別為抗感染藥物（54.17%）、中成藥（8.16%）、電解質、酸堿平衡及營養藥物（7.79%）。5099例兒童ADR共累及多個系統/器官，7046頻次，最常見的臨床表現為皮膚及其附件損害（3458頻次，49.08%），其次為胃腸系統損害（1547頻次，21.96%）及全身性損害（595頻次，8.44%）。結論：應加強對于兒童用藥風險防范工作，合理使用兒科藥物，重視ADR的監測及藥物咨詢等工作，以減少或避免ADR的發生。

兒童；藥品不良反應；報告；分析

藥品安全是當前社會普遍關注的一個問題，開展藥品不良反應（ADR）監測工作有利于提高醫療質量、保障患者用藥安全。兒童因其特殊的生理特點，某些系統和臟器發育尚未完善，以致兒童用藥與成人用藥有所不同[1]。近年來，隨著ADR監測工作的深入開展，兒童ADR的報道逐漸增多，安全性問題日益突出，已引起全社會的廣泛關注。筆者對解放軍ADR監測中心2009 – 2014年收集到的5099例兒童ADR報告進行回顧性分析，旨在了解兒童ADR發生的特點及一般規律，盡量減少或避免兒童ADR的發生，為促進臨床合理用藥、確保患兒用藥安全提供信息參考。

1 資料與方法

采用回顧性分析方法，基于軍隊醫療機構ADR監測管理系統，調取2009 – 2014年解放軍ADR監測中心數據庫ADR報告，從中篩選出兒童ADR報告5099例，分別對患者年齡、性別、給藥途徑、藥品劑型、引起ADR藥品種類、ADR累及的系統/器官及主要臨床表現、關聯性評價及轉歸等運用Excel軟件進行數據匯總和分析。

按照《臨床用藥須知》（2010年版）[2]和《新編藥物學》（第17版）[3]對藥物類別進行分類。ADR名稱按照《WHO藥品不良反應術語集》[4]進行整理，并對其累及的系統/器官進行分類。對于同一報告累及多個系統/器官并涉及多個臨床表現的分別計算頻次，因此ADR累及的系統/器官及主要臨床表現合計頻次會出現多于ADR報告例數的情況。

2 結果

2.1 ADR報告類型及報告人職業分布

2009 – 2014年上報的5099例兒童ADR報告中，新的和嚴重的ADR 261例（5.11%），一般的ADR 4838例（94.89%）。從報告人的職業分布看，5099例兒童ADR報告主體為醫生和護士，分別為3195例（62.66%）和1133例（22.22%），藥師758例（14.86%），其他上報者13例（0.26%），詳見表1。

表1 ADR報告的類型及報告人職業分布Tab 1 Categories of ADR and occupational classification of reporters

2.2 患者概況

5099例兒童ADR中，男性3105例（60.90%），女性1994例（39.10%），男女比例為1.56 : 1。患者年齡最大為14歲，最小的是新生兒，平均年齡為（5.12±2.55）歲。詳見表2。

表2 患者的年齡及性別分布情況Tab 2 Age and gender distribution of patients

2.3 ADR涉及的給藥途徑和藥品劑型

5099例兒童ADR報告中共涉及13種給藥途徑，包括靜脈滴注4305例（84.42%），口服475例（9.31%），靜脈注射107例（2.10%），肌內注射89例（1.75%），皮下注射36例（0.71%），局部外用27例（0.53%），霧化吸入33例（0.65%），其他給藥途徑（包括鞘內注射、皮內注射、關節腔注射等）僅有27例（0.53%）。

5099例兒童ADR報告中共涉及20個藥品劑型，按構成比由高到低的順序依次為：注射劑3336例（65.42%）、粉針劑1191例（23.36%）、片劑216例（4.24%）、顆粒劑68例（1.33%）、膠囊劑69例（1.35%）、口服溶液劑43例（0.84%）、混懸劑37例（0.73%），其他劑型（如凝膠劑、搽劑、栓劑、滴眼劑、膏劑等）共有139例（2.73%）。

2.4 ADR涉及的藥物類別分布情況

5099例兒童ADR報告中共涉及藥物類別16種，其中引起ADR排名前三位的藥物類別分別為抗感染藥物（54.17%）、中成藥（8.16%）、電解質、酸堿平衡及營養藥物（7.79%）；引起嚴重ADR排名前三位的藥物類別依次是抗感染藥物（42.15%）、抗腫瘤藥物（15.71%）、消化系統藥物（12.26%），詳見表3。

2.5 ADR累及的系統/器官及主要臨床表現

5099例兒童ADR累及多個系統/器官，共計7046頻次，詳見表4。其中最常見的為皮膚及其附件損害3458例次（49.08%），主要的不良反應表現為皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹等；其次為胃腸系統損害1547例次（21.96%），主要的不良反應表現包括嘔吐、惡心、腹痛、腹瀉、腹脹等；全身性損害595例次（8.44%）位居第3位，其主要的不良反應表現為高熱、寒戰、過敏樣反應等。詳見表4。

2.6 關聯性評價和轉歸

依據ADR關聯性評價標準[5]，5099例兒童ADR報告關聯性評價如下：肯定134例（2.63%）；很可能3178例（62.33 %）；可能1748（34.28%）；可能無關19例（0.37%）；無法評價20例（0.39%）。從轉歸情況看：治愈2052例（40.24 %）；好轉1637例（32.10%）；自愈1278例（25.07%）；持續132例（2.59 %）。

表3 ADR涉及的藥物類別分布Tab 3 Distribution of drug categories involved in ADR

2.7 嚴重ADR的用藥情況及轉歸

5099例兒童ADR報告中，嚴重ADR共計261例（5.11%）。嚴重ADR報告中，男性162例（62.07%），女性99例（37.93%），男女比例為1.64∶1。主要涉及的排名前4位的藥品分類情況如下：抗感染藥物（110例，42.15%）、抗腫瘤藥物（41例，15.71%）、消化系統藥物（32例，12.26%）、神經系統藥物（14例，5.37%）。261例兒童嚴重ADR報告關聯性評價如下：肯定35例（13.41%）；很可能112例（42.91%）；可能109例（41.76%）；可能無關3例（1.15%）；無法評價2例（0.77%）。從轉歸情況看：治愈85例（32.57%）；好轉130例（49.81%）；自愈20例（7.66%）；持續26例（9.96%）。

3 討論

3.1 ADR報告類型及報告人職業分布

5099例兒童ADR報告中，一般的ADR 4838例（94.89%），新的和嚴重的ADR 261例（5.11%）。報告主體多為醫生與護士，藥師次之，分析原因是由于醫生與護士直接接觸患者，對于臨床發生的ADR較易收集并及時上報。而藥師通過深入開展藥學服務工作，加強日常處方審核、患者用藥教育、提供合理用藥咨詢等，可及時發現及識別潛在的用藥安全問題，并通過處方點評及處方實時干預等措施積極與臨床醫生進行溝通，降低患者的用藥風險。

3.2 患者性別及年齡對ADR的影響

5099例兒童ADR報告男性多于女性，涉及各個年齡段，以1 ～ 3歲者發生最多，共計1471例（28.85%），與郭鵬飛等[6]研究結果類似。分析原因是由于兒童各器官生理功能尚未成熟，免疫功能低下，對外界侵襲的防御能力較差，因此比成人更易罹患疾病。此外，兒童的藥物代謝酶分泌不足或缺少，腎功能發育不完善，藥品清除能力差，對藥品的敏感性較高，故極易發生ADR[7]。因此，對于兒童這一特殊群體，建議在臨床用藥過程中應加強藥學監護，以避免ADR的發生。

表4 ADR累及的系統/器官及主要臨床表現Tab 4 Systems/organs involved in ADR and main clinical manifestations

3.3 引起ADR的給藥途徑和藥品劑型

引起ADR的藥品劑型主要有注射劑（3336例，65.42%）和粉針劑（1191例，23.36%），給藥途徑以靜脈滴注所致的ADR發生率最高，占84.42%。由于靜脈給藥時藥物直接進入血液，起效迅速，一旦發生ADR，癥狀往往較快出現且嚴重。靜脈給藥相對于其他途徑的給藥方式更易引起ADR，由于靜脈注射液或粉針劑的pH值、滲透壓、微粒等多種因素均可誘發ADR[8]。因此，建議臨床上應根據患者病情選擇適宜的給藥方式，盡量減少靜脈給藥的頻率，遵循“能口服的不肌肉注射、能肌肉注射的不靜脈給藥”的原則，同時盡量減少藥物的合并應用，盡可能避免或減少ADR 的發生。

而臨床上采用靜脈給藥方式的構成比始終居于高位，分析可能原因如下：1）對靜脈給藥存在的風險認識不足，為了達到起效快、迅速治愈的目的，忽視了靜脈給藥方式發生ADR的風險，一方面增加了患兒的痛苦，另一方面也增加了患兒家庭的經濟負擔。2）患兒自身的生理特點，如：嬰幼兒這類人群的胃腸道尚未發育完全，且胃酸分泌水平低，影響藥物的吸收，這在一定程度上限制了嬰幼兒的口服給藥[9]。3）臨床上可供兒童選擇的劑型匱乏。

3.4 ADR涉及的藥物類別

本研究結果顯示，引起兒童ADR的藥物類別以抗感染藥物為最多，占54.17%。在兒科，感染性疾病占首位，而其他疾病相對少見，所以抗感染藥物所致ADR的發生比例高，這是兒童疾病的特點所決定的。此外，抗感染藥物品種繁多，在臨床應用廣泛，也是導致ADR多發的原因[10]。頭孢菌素類和青霉素類藥物是臨床應用最廣泛的抗感染藥，其ADR的發生率與藥物的使用頻度呈正相關，由于其分子結構特點及不穩定性，導致其較高的ADR發生率。因此，建議醫院監管部門加大對抗菌藥物的管理，臨床醫生應嚴格遵守《抗菌藥物臨床應用指導原則》，杜絕無指征應用抗菌藥物。

此外，隨著中藥注射劑品種的增加及臨床的廣泛使用，其ADR報道也日益增多。本研究結果顯示所致ADR的中成藥共416例（8.16%），且多數為中藥注射劑。由于中藥注射劑大多受中藥材原料品種、產地、成分、生產工藝等多因素影響，其制劑中的添加劑、增溶劑等均可成為過敏原，從而導致各種過敏反應的發生[11-12]。而且中藥注射劑的藥品說明書對不良反應的描述多為“尚不確定”，建議對于兒童在使用該類藥品時應評估用藥風險，謹慎使用。

3.5 ADR累及的系統/器官及臨床表現

5099例兒童ADR累及多個系統/器官，共計7046頻次。其中最常見的為皮膚及其附件損害3458例次（49.08%），主要的不良反應表現為皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹等，與文獻[13]報道結果一致，由于皮膚及其附件損害易于觀察和診斷，臨床上不易發生漏報現象，所以報告數居多。其次為胃腸系統損害1547例次（21.96%），主要的臨床表現包括嘔吐、惡心、腹痛、腹瀉、腹脹等。全身性損害595例次（8.44%），其主要的不良反應表現為高熱、寒戰、過敏樣反應等。雖然抗生素引起的過敏性休克臨床發生率不高，但因其發生迅速，病情危急且后果嚴重，應引起廣大醫務人員的高度重視。

綜上，兒童作為特殊用藥人群，為確保患兒臨床用藥安全、有效，建議從以下5個方面著力：1）深入開展針對兒童ADR的專項監測工作，完善院內ADR報告制度，最大程度的減少或避免ADR的發生[14]。2）開展預防兒童ADR的專項培訓，提高全院醫務工作者對ADR的認識，切實做好ADR的上報工作。3）深化藥師的臨床藥學服務工作，加大對日常醫囑、處方的審核，并采取積極的干預措施，確保患者用藥安全。4）建議醫生在臨床用藥時遵循能口服或肌肉注射給藥達到治療目的，原則上盡量不選擇靜脈給藥方式。聯合用藥需謹慎，必須嚴格掌握適應證，警惕因藥物濫用而誘發耐藥菌株的產生，且聯合用藥不當易致ADR的風險增加。5）建議國家相關部門啟動完善兒童劑型的研究及制備等工作，并加大對藥品生產企業的監管力度，敦促其完善及更新藥品說明書相關內容，切實保障患者的用藥安全。

[1] 曾春香，蔡威黔.我院164例兒童藥品不良反應報告分析[J].中國藥房，2011，22（30）：2861-2863.

[2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·臨床用藥須知[M]. 2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2011：622-852.

[3] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].17版.北京：人民衛生出版社，2011：34-134.

[4] 國家藥品不良反應監測中心.WHO藥品不良反應術語集[M].北京：中國醫藥科技出版社，2003.

[5] 國家食品藥品監督管理局令第81號.藥品不良反應報告和監測管理辦法[S].2011.

[6] 郭鵬飛，趙平.1019例門診靜脈輸液兒童藥物不良反應報告分析[J].兒科藥學雜志，2012，18（1）：31-33.

[7] 吳明釵，林潔，胡瑞穎.兒童藥物不良反應報告136例分析[J].中國新藥與臨床雜志，2012，31（6）：355-356.

[8] 朱曼，凡超，郭代紅，等.軍隊醫院1175例抗感染藥物嚴重藥品不良反應/事件報告分析[J].中國藥物應用與監測，2015，12（3）：163-167.

[9] Yu YM, Shin WG, Lee JY, et al. Patterns of adverse drug reactions in different age groups: analysis of spontaneous reports by community pharmacists[J]. PLoS One, 2015, 10(7): e0132916.

[10] 郭代紅，陳超，馬亮，等.2009 – 2013年軍隊醫院67 826例藥品不良反應報告分析[J].中國藥物應用與監測，2014，11（5）：300-304.

[11] 朱峰，郭代紅，袁鳳儀，等.123所醫院5188例中藥疑致不良反應報告評價與分析[J].中國藥物應用與監測，2015，12（2）：94-97.

[12] Zhang X, Sang D, Zhang Z, et al. Analysis and study on 47 cases of adverse reactions of Chinese medicine injection[J]. Afr J Tradit Complement Altern Med, 2014, 11(2): 363-364.

[13] Dilek N, ?zkol HU, Akba A, et al. Cutaneous drug reactions in children: a multicentric study[J]. Postepy Dermatol Alergol, 2014, 31(6): 368-371.

[14] 郭代紅，陳超，馬亮，等.5所醫院住院患者ADE警示系統主動監測數據分析與評價[J].中國藥物應用與監測，2014，11（6）：368-371.

Analysis on 5099 ADR reports occurred in children in military hospitals from 2009 to 2014

XIE Ting-ting1, GUO Dai-hong1, ZHAO Su-yu1,2, MA Liang1, ZHAO Liang1, XU Yuan-jie1, ZHU Man1, ZHAO Peng-zhi1, GUO Jun-rong1
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. The College of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 401331, China)

Objective:To investigate the characteristics and general pattern of adverse drug reaction (ADR) occurred in children, and provide reference for clinical rational drug use.Methods:With the retrospective method, a total of 5099 ADR reports occurred in children were collected from 2009 to 2014 in the database of PLA ADR monitoring center. The data in respect of age and gender of patients, categories of drugs, route of administration, dosage form, systems and organs involved in ADR and clinical manifestations, relevance evaluation and prognosis were analyzed statistically.Results:Among 5099 ADR reports, new and severe ADR reports were 261 cases (5.11%), the male to female ratio was 1.56 : 1, the average age of the patients was (5.12 ± 2.55) years, the incidence of ADR was the highest in the childeren of 1 – 3 years old (28.85%). Intravenous infusion and injection type were the main administration route and dosage form, respectively. The ADRs were related to 16 kinds of drug categories. The top 3 drug categories involved in ADRs were anti-infection drugs (54.17%), Chinese patent medicine (8.16%), electrolyte and acid-base balance and nutrition drugs (7.79%), respectively. These children's ADRs involved multiple systems and organs (7046 frequencies), the most common clinical manifestation was skin and its accessories damage (3458 frequencies, 49.08%), followed by gastrointestinal system damage (1547 frequencies, 21.96%) and systemic damage (595 frequencies, 8.44%).Conclusion:We should strengthen the risk prevention work on children's drugs and the rational use of drugs in pediatrics. ADR monitoring and drug consulting work need to be paid more attention to, in order to reduce or avoid the occurrence of ADR.

Children; Adverse drug reaction; Report; Analysis

R969.3

A

1672 – 8157(2015)06 – 0360 – 05

2015-07-01

2015-09-03）

2014年全軍后勤科研重點項目：軍隊藥品風險監測防控技術與支撐平臺的研究（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導師，主要從事藥事管理及臨床藥學工作。E-mail：guodh301@163.com

謝婷婷，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：tingting82416@163.com