西妥昔單抗聯(lián)合化療靶向治療食管癌的療效

西妥昔單抗聯(lián)合化療靶向治療食管癌的療效

張卉索智敏白玉1馬許輝楊德生

(河南大學(xué)淮河醫(yī)院消化內(nèi)科，河南開封475000)

摘要〔〕目的檢測分析西妥昔單抗識別的靶抗原表皮生長因子受體(EGFR)在食管癌組織中的表達，探討西妥昔單抗聯(lián)合化療對食管癌的治療作用。方法應(yīng)用免疫組化方法檢測80例術(shù)后食管癌患者原發(fā)病灶中EGFR的表達情況，并分為有靶點組和無靶點組。每組又隨機分為實驗組(西妥昔單抗聯(lián)合化療)和對照組(常規(guī)化療)。隨訪3年，統(tǒng)計3年生存率、復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率。結(jié)果在有靶點組，實驗組3年生存率高于對照組，復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率低于對照組(P<0.05)；在無靶點組，實驗組與對照組無顯著差異(P>0.05)。結(jié)論EGFR是食管癌靶向治療的有效靶點，西妥昔單抗聯(lián)合化療是食管癌靶向治療的有效方法。

關(guān)鍵詞〔〕表皮生長因子受體；食管癌；靶向治療

中圖分類號〔〕R735.1〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：河南省衛(wèi)生廳資助課題(200803081)

通訊作者：趙寶生(1966-)，男，碩士，教授，主任醫(yī)師，主要從事食管癌臨床研究。

1新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室

第一作者：張卉(1980-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事消化道腫瘤臨床研究。

食管癌發(fā)病率、死亡率分別占我國全部惡性腫瘤的第4位和第2位。多數(shù)臨床研究證實食管癌術(shù)后5年生存率不超過20%〔1〕。因此，臨床上急需研發(fā)治療食管癌的新方法。靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞〔2〕。目前，靶向治療中研究最多的是表皮生長因子受體(EGFR)，本文探討EGFR是否可以作為合適的治療靶應(yīng)用于食管癌的靶向治療。

1對象與方法

1.1對象選取2008～2009年新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的80例適合手術(shù)的Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者為研究對象。年齡46～79歲，男52例，女28例，術(shù)前均未接受任何放化療?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2試劑鼠抗人EGFR單克隆抗體購自Santa Cruz公司；SP試劑盒、DAB顯色劑購自福州邁新生物技術(shù)有限公司。

1.3實驗方法

1.3.1免疫組織化學(xué)檢測對80例病人手術(shù)治療，癌組織經(jīng)常規(guī)10%甲醛固定、脫水、透明、石蠟包埋及切片。采用SP法，石蠟切片脫蠟和水化后，3%H2O2-甲醇消化內(nèi)源性過氧化物酶的活性，修復(fù)抗原，0.5%小牛血清白蛋白封閉非特異性抗體，滴加一抗，滴加生物素化的二抗，滴加鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化酶，DAB顯色、水洗、蘇木素復(fù)染、脫水、透明、中性樹膠封片。顯微鏡下觀察。

1.3.2結(jié)果判定免疫組織化學(xué)反應(yīng)結(jié)果的判定標準，綜合考慮切片中陽性細胞占所觀察同類細胞數(shù)的百分比和陽性細胞著色強度兩項指標，半定量判斷結(jié)果。根據(jù)顯色程度判斷陽性強度：淡藍色者為0分；淡黃色者為1分；棕黃色者為2分；棕褐色者為3分。按陽性細胞所占計數(shù)細胞百分比計分：0分為無陽性細胞，陽性細胞≤10%計1分，10%<陽性細胞≤50%計2分，50%<陽性細胞≤75%計3分，陽性細胞>75%計4分。染色強度與陽性細胞計分乘積0～2分計為(-)，3～5分計為(+)，6～9分計為()，10～12分計為()。

1.3.3分組按照EGFR染色結(jié)果，-判定為無靶點組，+～判定為有靶點組。兩組患者又隨機平分為實驗組和對照組。

1.3.4治療方法實驗組：西妥昔單抗+常規(guī)化療。西妥昔單抗使用方法及劑量如下：第1周初始劑量為400 mg·m-2·d-1(靜脈滴注2 h以上)，以后每周維持劑量為250 mg·m-2·d-1(靜脈滴注1 h以上)，輸注速度1 ml/min開始，10 min內(nèi)如無過敏則加速，最大速度不超過5 ml/min。每周用1次，共4次。每次使用西妥昔單抗前肌肉注射非那根25 mg以預(yù)防過敏。西妥昔單抗先于化療藥物使用，第2天應(yīng)用化療藥物，采用順鉑+5-氟尿嘧啶的DF方案：順鉑20 mg·m-2·d-1，5-氟尿嘧啶750 mg·m-2·d-1，連續(xù)5 d靜脈滴注，21 d為1個周期，連用4個周期。對照組化療方案同實驗組。

1.4隨訪觀察出院后隨訪3年，隨訪內(nèi)容包括了解患者癥狀、體征改善和生存情況等，不適復(fù)查CT。統(tǒng)計兩組患者的三年生存率、復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS15.0軟件，生存時間用Kaplan-Meier分析，各組率的比較采用χ2檢驗。

2結(jié)果

2.1EGFR在食管癌組織中的表達EGFR主要表達在癌細胞的細胞膜和細胞質(zhì)。80例患者中共有48例EGFR表達陽性，陽性率60.0%，有32例表達陰性，陰性率40.0%，見圖1。

EGFR陰性　　　　　　　　EGFR陽性 圖1　EGFR在癌組織中的表達情況(SP，×400)

2.2有靶點組內(nèi)實驗組和對照組的療效比較實驗組3年生存率較對照組明顯提高(66.7% vs 45.8%)；復(fù)發(fā)率(50.0% vs 66.7%)和轉(zhuǎn)移率(41.7% vs 62.5%)明顯降低(均P<0.05)。

2.3無靶點組內(nèi)實驗組和對照組的療效比較實驗組與對照組相比三年生存率(50.0% vs 43.8%)、復(fù)發(fā)率(68.8% vs 75.0%)和轉(zhuǎn)移率(50.0% vs 56.3%)無顯著性差異(P>0.05)。

3討論

藥物治療是食管癌治療的重要方法之一，但傳統(tǒng)的化療藥物因缺乏靶點的選擇性，不僅治療方式不夠個體化，而且常產(chǎn)生較為嚴重的毒副反應(yīng)。隨著對腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中分子生物學(xué)機制研究的不斷深入，分子靶點藥物的出現(xiàn)為食管癌的治療帶來了新的希望。由于其擁有靶點明確、特異性強、不易耐藥、對轉(zhuǎn)移瘤也有較好的效果等特點，正成為研究熱點〔3〕。EGFR是表皮生長因子受體(HER)家族成員之一，主要參與細胞的增殖、生長、遷移、浸潤與存活。EGFR信號通路的異常與腫瘤的惡性表型、正常細胞凋亡的抑制、血管生成以及腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)〔4〕。在人類多種腫瘤組織中都存在EGFR異常激活，如非小細胞肺癌〔5〕、結(jié)直腸癌〔6〕、鼻咽癌〔7〕等的發(fā)生

都與腫瘤組織中EGFR的異?；罨嘘P(guān)。EGFR的生物特性提示它能成為抗癌治療的潛在靶點，因此人們有針對性地設(shè)計阻斷EGFR信號傳遞的靶向抗癌藥物。其中西妥昔單抗便是代表藥物，它是目前唯一一個獲批準上市的特異性針對EGFR的IgG1單克隆抗體。可與表達于癌細胞表面的EGFR特異性結(jié)合，并競爭性阻斷EGFR和其他配體如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和表皮生長因子(EGF)的結(jié)合。西妥昔單抗與HER結(jié)合后會刺激后者的降解，使HER的表達下調(diào)，進而阻斷其酪氨酸激酶磷酸化以及細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細胞的增殖，誘導(dǎo)癌細胞的凋亡；還可減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的產(chǎn)生，從多發(fā)面發(fā)揮作用起到抗癌作用。體外實驗和動物實驗顯示，西妥昔單抗可抑制過度表達EGFR的腫瘤細胞的增殖，而對缺乏EGFR表達的腫瘤細胞則沒有抗腫瘤活性〔8〕。本研究免疫組化結(jié)果顯示，EGFR主要表達在食管癌組織，癌旁組織和正常組織基本未見表達，這與王玉峰等〔9〕的研究結(jié)果一致。利用抗體對腫瘤特異抗原的選擇性，西妥昔單抗也能特異性地靶向癌細胞，起到抗癌作用。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，對EGFR表達陽性的患者，西妥昔單抗有顯著的治療效果。而對缺乏EGFR表達的患者，西妥昔單抗則不能起到抗癌作用，綜上所述，EGFR可以作為合適的治療靶應(yīng)用于食管癌的靶向治療。西妥昔單抗聯(lián)合化療為EGFR陽性的腫瘤患者帶來新的希望，其可能成為食管癌綜合治療的一種新的有效方法。

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9王玉峰,王新帥,高社干,等.表皮生長因子受體在食管癌中的表達及臨床意義〔J〕.中華實用診斷與治療雜志,2012;26(9):868-70.

〔2014-08-17修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)