動脈灌注介入化療聯合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床療效及對免疫功能的影響

動脈灌注介入化療聯合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床療效及對免疫功能的影響

陳建武張幸平1劉德鑫2肖麗華吳敏蘇菁菁鄭建清

(福建醫科大學附屬第二醫院放療科，福建泉州362000)

摘要〔〕目的探討動脈灌注介導化療聯合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌(LANC)的臨床療效及對患者免疫功能的影響。方法收集2009年1月至2013年6月該院首次接受治療的LANC患者〔T3T4和(或)N2N3〕100例，隨機數字表法分為試驗組和對照組各50例，試驗組行動脈灌注介導化療聯合后期同步放化療，對照組行經靜脈誘導化療聯合放療，誘導化療方案同試驗組，靜脈給藥。分別于誘導化療前、化療1、2個周期后抽取兩組患者外周血，比較兩組T細胞亞群的變化，同時比較兩組全程放化療后的近期臨床療效及不良反應。結果①全程放化療后12 w，試驗組患者完全緩解(CR)率顯著高于對照組(χ2=13.255，P=0.000)。②兩組毒副反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.396，P=0.529)。③誘導化療前，兩組外周血CD4+，CD8+，CD4+/CD8+比值均相似(P>0.05)；化療第1個周期后，兩組T細胞亞群較治療前有所減低，但差異不具備統計學意義(P>0.05)；誘導化療2個周期后，兩組外周血CD4+，CD8+，CD4+/CD8+比值明顯下降，與治療前比較差異顯著(P<0.05)，而試驗組CD4+，CD8+，CD4+/CD8+比值下降程度低，與對照組比較差異顯著(P<0.05)。結論動脈灌注介導化療聯合同期放化療治療LANC患者近期臨床療效明顯，與靜脈化療相比，對T細胞免疫功能的影響較小，值得進一步加大病例數研究。

關鍵詞〔〕動脈灌注化療；靜脈化療；局部晚期鼻咽癌；T細胞亞群

中圖分類號〔〕R739.63〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：福建省科技廳自然科學基金(No.2011J01155)；福建省醫學創新課題基金(No.2009cx-10)

1重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科

2福建醫科大學附屬第二醫院放射科

第一作者：陳建武(1968-)，男，博士，主任醫師，副教授，碩士生導師，主要從事頭頸部腫瘤基礎與臨床方面的研究。

目前針對局部晚期鼻咽癌(LANC)的主要治療方法是同步放化療，越來越多的研究表明介入化療在治療LANC中有重要地位。近年來動脈灌注介導化療越來越多用于鼻咽癌(NPC)的研究，傳統的動脈灌注化療技術停留在“即插即用”的水平，必須一次性、短時間內將化療藥物灌注完畢，臨床使用起來不太方便，很難做到與放療同期進行。為了克服傳統灌注技術的不足，本研究嘗試采用埋泵置管超選擇性動脈介入技術，利用動脈灌注介導化療聯合同步放化療治療LANC，并與經靜脈誘導化療聯合放療治療的效果進行對比，同時觀察比較動脈灌注介導化療與靜脈給藥化療對免疫功能的影響。

1資料與方法

1.1一般資料選取2009年1月至2013年6月入住我院局部晚期〔T3T4和(或)N2N3〕NPC患者100例，其中男61例，女39例，年齡35～75歲，平均(55.25±6.79)歲，均為首次治療。研究獲得我院醫學倫理委員會同意。所有入選患者及家屬均知情同意。納入標準：①病理證實為鱗癌；②KPS評分≥80分；③心、肝、腎功能正常。排除標準：①病理類型屬于未分化癌或出現其他腫瘤如黑色素瘤、淋巴瘤等患者；②在治療前已伴發遠處轉移；③未完成整個研究中途退出的患者；④接受近距離治療、三維適形放療包括調強適形放療者。按照隨機數字表法將患者分為試驗組和對照組各50例，試驗組男31例，女19例，平均年齡(54.21±6.32)歲，TNM分期Ⅲ期31例，Ⅳa期19例，放療劑量(70.00±3.74)Gy，放療時間(51±6)d;對照組男30例，女20例，平均年齡(56.54±7.65)歲，TNM分期Ⅲ期28例，Ⅳa期22例，放療劑量(70.00±2.74)Gy，放療時間(51±4)d。兩組性別、年齡、放療劑量、放療時間的差別無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法試驗組：動脈灌注介導化療聯合后期同步放化療。主要步驟：①誘導化療：多西他賽60～75 mg/m2d1+順鉑75 mg/m2d1，動脈灌注給藥，21 d為1個周期，共2個周期，化療間歇期后開始放療。②放療：以6MVX電子直線加速器作為放射源，放射劑量66～74 Gy，以原發灶靶區中心為參考點。頸部淋巴結陽性區域照射劑量66～70 Gy，陰性區域照射劑量50～54 Gy，每次分割量2 Gy，1次/d，5 d/w，中位放療時間51 d(46～59 d)。③后期同步增敏化療：于放療TD 40 Gy/20次/4 w開始同期放化療，順鉑40 mg/m2，1次/w，動脈灌注給藥，直至放療結束。④動脈灌注給藥介入技術：以Seldinger法經皮左鎖骨下動脈穿刺插管，導入導管，并留置于鼻咽部供血動脈(上頜動脈或咽升動脈)近端，于左鎖骨下穿刺點下方埋植藥盒。對照組：經靜脈誘導化療聯合放療。除誘導化療經靜脈給藥外，其他同試驗組。主要步驟：①誘導化療：化療方案同試驗組，經靜脈給藥，化療間歇期后接受放療。②放療：同試驗組。兩組均未使用其他任何生物反應調節劑或對免疫功能有影響的藥物。

1.3療效評價標準按照實體瘤客觀療效評價新標準(RECIST標準)進行療效評定。完全緩解(CR)：所有可見病變完全消失并至少維持4 w以上；部分緩解(PR)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4 w以上；好轉(MR)：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小25%以上，但<50%無新病灶出現；穩定(SD)：腫瘤病灶兩徑乘積縮小<25%或增大<25%無新病灶出現；腫瘤進展(PD)：腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%，或出現新病灶。治療完成后12 w開始評價，根據復查結果如體檢、內窺鏡、B超、CT或磁共振成像(MRI)、胸部X線片等進行評價。

1.4T細胞亞群測定分別于誘導化療前、化療1個周期后、2個周期后抽取兩組患者外周靜脈血，采用流式細胞儀(Coulter-Elite型，BD公司)，CD4-FITC抗體和CD8-PE抗體購自BD公司。根據收集的CD4-FITC標記細胞為CD4+T細胞亞群，CD8-PE標記細胞為CD4+T細胞亞群，計算CD4+、CD8+占淋巴細胞總數的比例以及CD4+/CD8+比值，分析血漿T 淋巴細胞亞群的變化。

1.5不良反應觀察治療結束后12 w，應用問卷調查及體檢方法記錄患者的骨髓抑制、口腔、口咽黏膜炎癥、皮膚反應等不良反應的發生情況。近期毒副反應按美國NCI毒性標準(Version 2.0)分級方案進行評價。

1.6統計學方法應用SPSS17.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2結果

2.1兩組近期療效比較兩組患者在整個放化療結束觀察12 w后，鼻塞、涕血、耳鳴、頭痛相關腫瘤等癥狀得以明顯緩解甚至基本消失。同時行CT或MRI檢查，檢測鼻咽部病灶消退情況證實，試驗組CR率(98.0%，49例)顯著高于對照組(72.0%，36例)(χ2=13.255，P=0.000)。

2.2不良反應及并發癥比較絕大多數患者發生的毒副反應程度較輕，以3/4級急性毒副反應發生為主，白細胞及中性粒細胞下降、血小板計數和血紅蛋白水平下降、肝功損害、體重下降、口腔和(或)口咽黏膜炎、皮膚反應、吞咽疼痛等，兩組發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.396，P=0.529)。見表1。

2.3T細胞亞群變化分析誘導化療前，兩組外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值均相似(P>0.05)；化療第1個周期后，兩組T細胞亞群較治療前有所減低，但差異不具備統計學意義(P>0.05)；誘導化療2個周期后，兩組NPC患者外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值明顯下降，與治療前比較差異顯著(P<0.05)，而試驗組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值下降程度低，與對照組比較差異顯著(P<0.05)。見表2。

表1　兩組患者不良反應比較〔 n(%)， n=50〕

表2　兩組T細胞亞群變化

與誘導化療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05

3討論

目前NPC的治療以放射治療為主，但LANC已經進入T3T4和(或)N2N3，由于伴隨遠處轉移，單純應用放射治療效果較差〔1〕。目前國際上公認的治療LANC的策略是聯合化療，尤其誘導化療在其中的重要地位備受關注〔2〕。95%NPC患者的病理類型屬于低分化或未分化型鱗癌，惡性程度高，NPC易發生遠處血行轉移，轉移部位對化療較敏感，且化療可殺滅全身可能的微轉移灶，誘導化療可以獲得良好的療效；另一方面誘導化療可以立即實施，而且其治療效果可為下一步治療提供指導，適用于晚期或轉移性局部NPC患者〔3〕。

NPC頸部病灶多由頸外動脈分支供血，最常見的供血動脈是上頜動脈或咽升動脈，因此采用導管選擇性導入相應治療腫瘤靶器官的上頜動脈或咽升動脈內，在腫瘤組織中灌注高濃度的化療藥物，使靶器官藥物濃度達到最高值，而另外剩余藥物可隨靜脈回流進入體循環，對全身的轉移灶也有相應的治療作用。而經靜脈誘導化療給藥的藥物不能充分作用于腫瘤病變器官，導致靶器官藥物濃度較低〔4〕。但利用動脈灌注介導化療聯合同步放化療的治療方案，或與經靜脈誘導化療聯合放療的治療方案對局部NPC患者的近期療效以及是否會引起不良反應尚有待進一步研究。本研究結果證實，兩組患者經治療后腫瘤相關癥狀得以明顯緩解甚至基本消失。治療結束后3個月的不良反應結果與以往研究報道略有差異〔5〕，這可能是由于選擇觀察時間點不同引起的。

T細胞亞群參與機體免疫系統尤其細胞免疫應答，因此在抗腫瘤免疫應答中發揮重要的調控作用。根據表面標志和功能不同，T細胞主要分為CD4+、CD8+兩大亞群T細胞。CD4+T細胞在細胞免疫應答中起正向調節作用，屬于輔助性T細胞，而多數CD8+細胞在細胞免疫應答中起負向調節作用，為抑制性T細胞。CD4+/CD8+比值可以代表機體的免疫狀態，如果比值下降，往往代表腫瘤患者機體處于免疫抑制狀態〔6〕。NPC晚期腫瘤患者一般處于免疫低下狀態，經放化療治療往往進一步加重其免疫功能抑制狀態，與以往研究一致。本研究說明動脈灌注介導化療聯合同步放化療對細胞免疫功能影響較小，有助于找到保護患者的免疫功能，促進抗腫瘤活性，從而為LANC的治療提供新的方案和理論依據。

4參考文獻

1Ng WT，Lee MC，Chang AT，etal.The impact of dosimetric inadequacy on treatment outcome of nasopharyngeal carcinoma with IMRT〔J〕.Oral Oncol，2014；50(5)：506-12.

2Liang Z，Zhu X，Li L，etal.Concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy alone for the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma：a retrospective controlled study〔J〕.Curr Oncol，2014；21(3)：e408-17.

3Kong L，Hu C，Niu X，etal.Neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiation for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：interim results from 2 prospective phase 2 clinical trials〔J〕.Cancer，2013；119(23)：4111-8.

4Xu JH，Guo WJ，Bian XH，etal.A comparative study of locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma treated with intensity modulated irradiation and platinum-based chemotherapy〔J〕.Cancer Radiother，2013；17(4)：297-303.

5Xiang L，Wang Y，Xu BQ，etal.Preliminary results of a phase I/II study of simultaneous boost irradiation radiotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2013；14(12)：7569-76.

6Chia WK，Teo M，Wang WW，etal.Adoptive T-cell transfer and chemotherapy in the first-line treatment of metastatic and/or locally recurrent nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Mol Ther，2014；22(1)：132-9.

〔2014-09-26修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)