星形膠質細胞影響突觸可塑性相關機制研究進展

·綜述·

星形膠質細胞影響突觸可塑性相關機制研究進展

孫偉明宋宛珊張玉蓮1

(天津中醫藥大學,天津300193)

關鍵詞〔〕星形膠質細胞；突觸可塑性；學習記憶；Ca2+；鈣波

中圖分類號〔〕R338〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學基金面上項目(No. 81273940)；國家自然科學基金面上項目(No.81473490)

通訊作者：張玉蓮(1963-)，女，醫學博士，教授，主任醫師，博士生導師，主要從事中醫腦病臨床與基礎研究。

1天津中醫藥大學第二附屬醫院

第一作者：孫偉明(1989-)，男，在讀碩士，主要從事中醫腦病基礎和臨床研究。

突觸的可塑性是指突觸隨時間遷移而出現形態及超微結構、傳遞和功能的變化，神經遞質、受體的數量和突觸后棘突等多種因素改變均可影響突觸可塑性。長時程增強(LTP)是突觸可塑性變化的典型過程之一，通常被認為是大腦學習和長期記憶過程的生理基礎。當大量Ca2+瞬間流入突觸后膜，可誘發LTP的產生，這一過程與星形膠質細胞(AS)密切相關。AS作為中樞神經系統內含量最多、體積最大，分布最廣的細胞，被認為是突觸的“第三種成分”，與鄰近的突觸前神經元和突觸后神經元公共構成“三重突觸”〔1〕。AS可以通過保持滲透壓平衡和為神經元提供良好的離子環境，清除細胞內額外的鉀離子，調節葡萄糖和乳酸代謝，影響腦內兩大神經遞質谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)的循環等作用影響LTP，進而調節突觸可塑性〔2～4〕。本文結合近幾年研究，就AS在調節突觸可塑性中的作用作一系統綜述。

1AS的興奮

與神經元產生動作電位不同，AS興奮和分泌各種遞質均是通過細胞內Ca2+的變化實現的。Ca2+由內質網釋放，并以鈣波的形式進行傳遞。Kuga等〔5〕通過同時觀測成百只載體小鼠海馬AS，發現幾乎所有的AS都參與到鈣波的傳導之中。

AS內的鈣波是由細胞膜上G蛋白耦聯受體激活引起的，AS表達的大量細胞膜性受體的激活為鈣波產生提供了前提條件〔6〕。Glu受體如代謝型受體(mGluRs)、AMPA受體、NMDA受體，ATP受體如P2X1受體、 P2X2受體、 P2Y受體等被相應的配體激活后，可以激活磷脂酶C，產生三磷酸肌醇(IP3)，激活內質網上的IP3受體，Ca2+由內質網釋放進入細胞質。同時，Ca2+的釋放又可繼續激活磷脂酶C和IP3受體，進一步增多胞質中的Ca2+。Ca2+濃度的升高可刺激膠質源性遞質釋放，這些遞質可通過自分泌信號通路激活位于同一AS上的相應受體，進而再次引起細胞內Ca2+濃度的升高。單個AS內Ca2+濃度升高后會以大約23 μm/s的鈣波形式擴散至相鄰細胞。這種鈣波的確切傳遞方式目前尚不清楚，其可能機制是由于IP3自由通過AS間的縫隙連接，誘發臨近細胞Ca2+濃度升高。鈣波不僅是AS間信息傳遞的關鍵，而且對于突觸可塑性也有重要作用。一方面，鈣波可以直接影響突觸可塑性，Navarrete等〔7〕通過動物體內實驗證實AS可通過影響Ca2+信號介導膽堿能突觸可塑性，參與腦內信息的存儲。另一方面，鈣波直接參與和調節突觸可塑性相關遞質的釋放〔8〕。

2AS釋放遞質對突觸可塑性的影響

AS可釋放多種膠質源性遞質，如Glu、ATP、GABA、D-絲氨酸(D-Ser)等。遞質釋放機制主要有兩種說法〔9〕：(1)分泌小泡依懶型，主要是指通過胞吐作用釋放；(2)非分泌小泡依賴型，主要通過離子通道和泵類交換器釋放。前者有Ca2+依賴性半通道、嘌呤通道、容量調節陰離子通道等，后者包括半胱氨酸-谷氨酸交換器、谷氨酸攝取系統的反向工作等。這些通道均是在機體出現跌打損傷、癲癇發作和血氧血糖濃度異常等非生理條件情況下開放，因此不能確定AS和神經元之間的生理關聯與此類離子通道是否相關〔10〕。鑒于此，胞吐作用成為研究AS遞質釋放的主要方式與細胞內Ca2+濃度密切相關。多項研究表明，胞吐作用是由細胞內Ca2+濃度升高觸發的。Crippa等〔11〕用synaptobrevin 2 (Sb2)聯合增強綠熒光蛋白(EGFP)標記分泌囊泡膜的C端，發現隨著Ca2+濃度升高Sb2-EGFP移向細胞膜并與其融合，從而發生胞吐作用。雖然目前遞質的釋放與調節的確切機制尚不明確，但是Ca2+是遞質釋放的關鍵信使已經得到普遍認同〔8〕。

2.1谷氨酸與突觸可塑性Glu作為腦內最主要的興奮性神經遞質，可由神經元和AS釋放。AS接受神經元突觸釋放的Glu作用后，胞質內Ca2+濃度升高，進而釋放Glu。該遞質可激活突觸后膜的Glu離子型受體，如激活AMPA受體增加其對Na+、K+通透性，作用于NMDA受體可增加其對Ca2+通透性，進而引起突觸興奮的傳遞。此外Glu作用于代謝型受體后也可產生多種生物學效應，其中海馬CA1區第一類代謝型受體(mGluR1,mGluR5)，可以特異性增強NMDA受體介導的突觸后興奮性電流，誘導LTP。

AS可以攝取神經元釋放到突觸間隙的Glu，將其轉化成谷氨酰胺后再釋放到胞外，谷氨酰胺可被突觸前神經元攝取再次合成Glu。研究發現，在AD小鼠模型前額葉皮層中發現AS谷氨酰胺合成酶減少，中老年人中口服含有Glu的制劑可以引起認知提高，提示Glu可以增強記憶，是記憶和可塑性過程中必不可少的成分，AS通過對Glu循環的調控和分泌該遞質調節突觸的可塑性〔12〕。

2.2ATP與突觸可塑性ATP不僅是細胞的直接能源物質，還是一種生理性神經遞質，其在中樞神經系統中廣泛存在，參與突觸傳遞過程，對突觸的傳遞既有興奮作用，也有抑制作用。AS在鈣波出現后可釋放內源性ATP，直接作用于突觸前后，調節Glu的釋放，增強AMPA受體的濃度提高興奮性突觸后電位，激活相鄰AS，介導鈣波傳導。Vollert等〔13〕發現，AS源性ATP可誘導腦皮質突觸可塑性LTP的形成。同時，ATP可直接抑制神經元或通過結合突觸前P2Y受體抑制Glu性突觸興奮，進而抑制突觸的傳遞〔14〕。ATP在胞外易水解生成腺苷，腺苷有興奮和抑制兩種亞型受體〔15〕。海馬突觸內，腺苷通過激活不同類型受體調節離子型NMDA受體和mGluR5的功能，微調神經元突觸可塑性〔16〕。位于紋狀體的腺苷2A受體激活后可增強工作記憶和反轉學習〔17〕。突觸前神經元表達的腺苷A1受體激活后可抑制性代謝型G蛋白通路，改善記憶障礙〔18〕。因此，ATP在保持突觸傳遞穩定性中發揮著至關重要的作用。

2.3GABA與突觸可塑性GABA作為腦內主要的抑制性神經遞質，由Glu經谷氨酸脫羧酶(GAD)合成，主要分布在神經通路的中間神經元內，并由其釋放。AS可表達GAD67、GABA代謝酶GABA-T、GABA受體(GABAAR、GABABR)，合成釋放GABA，在Glu和GABA循環中具有重要作用。GABA由突觸前膜釋放后可以激活兩種受體：(1)離子型GABAA受體和GABAC受體，受體激活后可選擇性通過Cl-，誘導抑制性突觸后電位進而抑制突觸的傳遞；(2)代謝型GABAB受體，被激活后可抑制電壓依懶型Ca2+通道，進而抑制突觸遞質的釋放，并影響臨近突觸的功能。此外，GABAB受體可以增加細胞膜上K+通道的通透性，誘導K+外流，降低神經元的興奮性，抑制動作電位的產生，進而抑制突觸可塑性，損傷海馬依賴性空間記憶、抑制性回避、恐懼記憶，非海馬依賴的物體識別記憶、工作記憶等〔19～21〕。

3AS分泌的細胞因子對突觸可塑性的作用

AS可分泌腫瘤壞死因子(TNF)-α、腦源性神經營養因子(BNDF)、膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)、D-Ser等多種細胞因子和遞質，并作用于相應受體，參與Ca2+的存儲、Glu遞質傳遞，對突觸可塑性進行調節。TNF-α可以調節Glu的釋放和海馬神經元AMPA受體的插入，TNF-α受體敲除小鼠會出現記憶障礙和焦慮樣行為減少〔22〕。AS在炎癥反應過程中還可以釋放白細胞介素(IL)-1β等免疫介質，介導各種與炎癥反應相關聯的細胞活動，對海馬依賴性記憶的形成起著非常重要的作用〔23〕。實驗發現，IL-1受體敲除小鼠在Morris水迷宮和恐懼條件反射中出現了學習困難，IL-1受體拮抗會導致LTP的降低，Morris水迷宮和恐懼條件反射中學習的受損〔24〕。BNDF、GDNF可促進神經元軸突的生長和存活，并對突觸的形成起促進和營養作用。D-Ser是一種內源性的NMDA受體的配體，幾乎全部由AS釋放，可和甘氨酸競爭結合NMDA受體，參與調節NMDA受體依賴性突觸可塑性、LTP、突觸發生和海馬神經發生，并參與空間記憶的形成，與年齡相關的記憶力下降密切相關〔25，26〕，提示AS分泌的D-Ser是LTP相關細胞活動的必需成分。

4AS表達的部分其他受體

Ephrin是一種與Ephrin受體(Ephs)結合的配體蛋白。Ephrin信號可通過影響肌動蛋白的重新排列而抑制軸突和樹突的生長發育，進而影響突觸形態結構基礎，抑制突觸傳遞。AS與棘突細胞膜共同表達的Ephrin-A3和EphA4相互作用，降低天冬氨酸-Glu轉運體和Glu轉運體1的活性，削弱Glu的興奮性作用。此外，AS還表達了EphBs和Ephrin-Bs。其中，Ephrin-B3可通過調節絲氨酸消旋酶來增強D-Ser的釋放，這在LTP過程中表現極為活躍，在去除其結合受體EphB3、EphA4的AS體外培養基中D-Ser釋放量顯著降低，說明這兩種受體可調節D-Ser的釋放，影響突觸可塑性。

5展望

突觸可塑性的研究在很長時間里都是圍繞著神經元展開，“三重突觸”概念提出后，AS的重要性逐步引起大家的重視，并為突觸可塑性相關疾病如阿爾茨海默病的治療提供了新思路。AS不僅可以調節細胞外神經遞質濃度，釋放膠質源性遞質、調節突觸后膜受體表達和活性，同時其表達的豐富受體類型，分泌的多種細胞分子也為突觸可塑性的穩定提供支持。隨著研究不斷深入，AS對突觸可塑的影響機制逐漸被揭示，AS突觸后神經元相互作用機制的提出，闡釋了LTP的誘導機制——多種遞質引起AS內Ca2+濃度的變化繼發鈣波，鈣波傳遞進而引起遞質的進一步釋放。Ca2+不僅僅是突觸可塑性中必不可少的因素，也是聯系AS與突觸的關鍵信使。但AS與突觸前神經元的相互作用，與樹突棘形態及亞超微結構變化之間是否存在密切關系還有待進一步闡釋，以及鈣波在AS間的傳遞機制仍需要進一步探索。對AS影響突觸可塑性的探討，有希望為解釋記憶、信息處理等提供進一步的支持，為記憶力下降、認知障礙等相關疾病的預防和治療提供新的途徑。

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〔2015-01-13修回〕

(編輯李相軍)