鹽酸美金剛的合成進展

高 寧， 朱 平＊， 吳月俠， 秦正國， 李安平，2

（1.山西振東安特生物制藥有限公司，山西 晉中 030621；2.山西中醫學院，山西 晉中 030619）

阿爾茨海默癥（alzheimer’s disease，AD）是一種不可逆的、記憶力衰退的腦部疾病，主要表現為漸進性的認知障礙，與行為和神經的紊亂以及功能障礙相關聯。這種神經退行性疾病是老年人常見的疾病之一［1］。目前，已經證實全世界大約有3 560萬人患有AD，這一數字預期到2030年將達到6 570萬，到2050年更高達1.2億［1］。AD的治療藥物主要分為2類：膽堿酯酶抑制劑和N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑［2］。其中，他克林（tacrine）、卡巴拉?。╮ivastigmine）、加蘭他敏（galantamine）和多奈哌齊（donepezil）（見圖1）是膽堿酯酶抑制劑，它們主要是增加腦部乙酰膽堿的濃度和興奮性［3］。美金剛（memantine）（見圖1）是NMDA受體拮抗劑，它主要減少興奮性谷氨酸的毒性作用［4］。鹽酸美金剛（memantine hydrochloride）是一種中低度親和力、電壓依賴性和非競爭性的NMDA受體拮抗劑，它是由德國Merz公司開發的用于治療中重度AD的藥物，用以改善 AD患者的認知和行為障礙［5－7］。隨著我國人口老齡化程度的不斷加深，AD的患病率也在逐年提高，因此，治療阿爾茨海默癥藥物鹽酸美金剛的研發顯示出很好的市場前景。本文對鹽酸美金剛的合成進展進行了綜述，以期得到環保安全的合成工藝，實現其規模化生產。

圖1 他克林（tacrine）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加蘭他敏（galantamine）、多奈哌齊（donepezil）和美金剛（memantin）的結構

1 合成方法

1.1 尿素法（合成路線見第26頁圖2中scheme③）

1，3－二甲基金剛烷經溴化得到1－溴－3，5－二甲基金剛烷，此中間體與尿素發生取代反應，得到N－3，5－二甲基金剛烷－1－基尿素，并經乙二醇水解得美金剛胺，再酸化成鹽，為鹽酸美金剛［8］。這種方法的優點在于原料尿素易得，所需試劑對環境毒害較小，尤其是1－溴－3，5－二甲基金剛烷的酰胺化和醇解反應所得的中間產物無需分離，直接“一鍋法”反應即可，簡化了實驗步驟［9］。但是，在1－溴－3，5－二甲基金剛烷與尿素酰胺化反應過程中，由于空間位阻較大，所以，當溴取代尿素中的氫時，反應難度較大，從而導致反應時間較長，反應收率較低，產業生產成本較高。同時，在醇解過程中，脲類化合物酰胺基團中的碳原子形成C＋的活性較差，導致醇解效率降低，因而所需的反應溫度較高，反應條件苛刻，最終使反應的總收率僅達31%，不適合規?；a。

圖2 鹽酸美金剛的合成路線

1.2 格氏法（合成路線見圖2中scheme①）

1－溴－3，5－二甲基金剛烷與甲基鋰在超聲條件下反應得到1－鋰－3，5－二甲基金剛烷。然后，將其與NH4Cl反應得美金剛胺。最后，經酸化成鹽，為鹽酸美金剛［10］。此法需要在無水無氧條件下進行，且需要超聲設備，操作條件比較苛刻，對操作者要求較高，不適合工業化生產。

1.3 氯代法（合成路線見圖2中scheme④）

以無水AlCl3作為催化劑，1，3－二甲基金剛烷經叔丁基氯氯化為1－氯－3，5－二甲基金剛烷，再進行乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金剛烷，然后水解為美金剛胺，再酸化成鹽，得到鹽酸美金剛［11－12］。這種方法的總收率達到76.1%，適合工業化生產。但是，此法需在無水條件下進行，且氯代過程中需不斷添加AlCl3。同時，由于叔丁基氯本身容易發生消去反應，需要現場制備，不易操作，而氯代物1－氯－3，5－二甲基金剛烷自身活性又不高，導致反應轉化率較低。在整個反應過程中，對反應溫度要求比較嚴格，能耗較高。

1.4 甲酰胺法（合成路線見圖2中scheme⑥）［13］

1，3－二甲基金剛烷和甲酰胺進行酰胺化反應得到1－甲酰胺基－3，5－二甲基金剛烷，再酸化成鹽，為鹽酸美金剛。此法在反應過程中會產生大量NO2氣體，導致后處理過程中需用大量的堿進行中和。

1.5 直接氨化法（合成路線見圖2中scheme⑦）［14］

1，3－二甲基金剛烷在溴素和乙腈的作用下，一步完成溴的取代反應和Ritter反應。中間產物不經分離，直接醇解和水解為美金剛胺，再酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。這種方法的原料利用率不高，且這種“一鍋法”使多步反應在同一容器中進行，會產生較多的副產物，不易分離和控制。

1.6 硝化法（合成路線見圖2中scheme⑤）

以N－羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）為催化劑，1，3－二甲基金剛烷經硝化得到1－硝基－3，5－二甲基金剛烷。然后，經Pd／C催化氫化還原為美金剛胺。最后，經鹽酸酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。文獻［15］通過正交設計實驗法考察了溫度、反應時間、溶劑和催化劑對反應過程中硝化產量、還原產量以及總產率的影響。這種方法在硝化反應中以NHPI為催化劑，反應條件溫和，轉化率高，不需要使用溴素，對設備要求不高，同時避免了使用較大毒性的試劑，中間體不需純化，雜質可在最后除去。但是，此法在催化氫化時存在較大的危險性，且還原時間較長（24h～72h）。

1.7 乙腈法（合成路線見圖2中scheme②）

1，3－二甲基金剛烷在溴素作用下進行取代得到1－溴－3，5－二甲基金剛烷，再經乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金剛烷。然后，在堿性條件下水解。最后，酸化成鹽，為鹽酸美金剛。多篇文獻［16－17］報道了1，3－二甲基金剛烷的溴化過程，而1－溴－3，5－二甲基金剛烷是鹽酸美金剛合成過程中重要的中間體。文獻［18］改進了其合成方法及后處理過程，發現了一種收率和純度較高的合成方法。在溴化過程中，如果反應溫度過高，所需溴素量增加，生產成本提高；如果反應溫度太低，所需反應時間較長，原料將有剩余。所以，在不加任何溶劑的情況下，選取40℃為最佳反應溫度直接反應。同時，在后處理時，如果直接旋蒸，將有一部分液溴殘留于反應器中。通過篩選發現，加入正己烷能帶走殘留的溴素，且以2次為宜。這種后處理方法簡單且能降低鹽酸美金剛的工藝成本。而文獻［19］在乙酰胺基化和水解反應中，所用萃取溶劑為毒性大的苯，醇解溶劑為二甘醇，毒性較大且價格較為昂貴。同時，終產物在重結晶時所需試劑為易揮發、易燃的乙醇／乙醚混合溶劑，不易成規?；a。文獻［20］對其進行了改進，在制取1－乙酰胺基－3，5－二甲基金剛烷時，將反應液倒入冰水中進行過濾、水解等步驟，避免了苯的使用；在水解過程中，以水替代二甘醇的使用；同時，在后處理時，以氯仿替代苯作萃取溶劑；且在鹽酸美金剛的純化過程中，以氯仿替代乙醇／乙醚混合溶劑，所用氯仿可回收套用，降低了生產成本，反應總收率達到67.8%。上述改進雖然在一定程度上顯示出了很大的優越性，但是還存在許多不足。例如，在酰胺化反應進行到一定程度時會劇烈放熱，且當實驗進行放大生產時，反應不易控制，會發生危險。同時，在水解反應和鹽酸美金剛純化過程中，所用溶劑為毒性較大的氯仿。鑒于以上不足，文獻［21］在此基礎上又進行了改進，優化了鹽酸美金剛的合成方法。該文獻在酰胺化過程中加入了一定量的有機酸，能有效地解決乙酰胺基化過程中劇烈放熱帶來的危險。同時，在醇解過程中所用萃取溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷，減少了萃取溶劑對環境和人體的毒害。而在鹽酸美金剛粗產物的純化過程中，所用重結晶溶劑為極性溶劑和水的混合溶液，同樣也降低了溶劑對環境和人體的危害。

2 結論

綜上所述，國內外文獻報道的鹽酸美金剛的合成方法主要有尿素法、氯代法、格氏法、甲酰胺法、直接氨化法、硝化法和乙腈法。由于該藥物在現有的合成路線中存在一些弊端，例如，所用試劑（苯）對環境和人體的毒害較大、酰胺化過程存在很大的危險等，因此，開發環保安全的合成工藝并實現其規模化生產顯示出很好的市場前景。通過鹽酸美金剛合成進展的綜述研究，得到文獻［18］和文獻［21］結合的合成工藝。該工藝不僅后處理方法簡單，解決了酰胺化過程中劇烈放熱帶來的危險，還提供了對環境和人體傷害較小的萃取和重結晶試劑，且降低了鹽酸美金剛的工藝成本，最適合工業化生產。

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