子宮內膜癌的病理學研究進展

摘要：子宮內膜癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，目前在許多發達國家其發病率居婦科惡性腫瘤首位，近年來在亞洲地區發病率也持續增加。目前的研究在子宮內膜癌的組織病理學及分子病理學方面都有了較深入及嶄新的認識。本文主要收集近幾年子宮內膜癌在病理學方面的相關研究文獻，對子宮內膜癌的病理學研究進展進行綜述。

關鍵詞：子宮內膜癌

子宮內膜癌是中國女性第二個最常見的癌癥，在歐美國家，子宮內膜癌的發病率高居女性生殖系統腫瘤的首位。在中國，子宮內膜癌的發病趨勢逐年上升，嚴重危害女性的健康[1]。目前子宮內膜癌分為兩種類型： I型（ 子宮內膜樣） 和 II型（ 非子宮內膜樣） 子宮內膜癌，兩種類型的子宮內膜癌不僅組織學表型和分子機制不同，其生物學行為也大不相同。由于子宮內膜癌具有不同的組織學特征以及分子表型，本文回顧了子宮內膜癌組織病理學和分子病理學的新進展，并對這些相關的文獻進行綜述。

1子宮內膜癌的病因學特點

子宮內膜癌是一種子宮內膜上皮來源的惡性腫瘤。它有兩個亞型[2]：雌激素相關的I型子宮內膜癌和雌激素不相關的II型子宮內膜癌。

1.1雌激素相關的I型子宮內膜癌 雌激素相關的I型子宮內膜癌是子宮內膜癌最常見的類型，占所用病例數的75%～80%。多數是子宮內膜樣腺癌，有時會伴有鱗狀細胞的成分。I型子宮內膜癌被認為是由于內源性或外源性的雌激素過量造成的，由于孕激素的拮抗，這些雌激素的作用不完全（或根本沒有）。子宮內膜增生是這一類型的組織學前病變[3]。目前的WHO分類將子宮內膜增生分為單純性增生（癌變風險小于1%），復雜性增生（癌變風險約2%），單純非典型增生（癌變風險約8%），和復雜非典型增生（癌變風險約30%）[4]。

1.2 II型子宮內膜癌 10%～15%的子宮內膜癌是II型子宮內膜癌，它的組織學特征主要表現為漿液性癌或透明細胞癌，多被認為是中低分化的癌。這類癌特征性的來源于萎縮性的子宮內膜組織（子宮內膜上皮內癌），它們不表達雌激素及孕激素受體。目前唯一已知的危險因素是年齡及子宮接受過放射的病史（例如，宮頸癌的放射性治療）[5]。

2 子宮內膜癌組織病理學特點

根據獨特的顯微鏡下結構特點，子宮內膜癌的病理類型包括子宮內膜樣腺癌，漿液性癌和透明細胞癌以及一些罕見的亞型。雖然子宮內膜癌表現出一系列不同的組織學特征，> 95%的子宮內膜癌可以被分為兩種臨床病理學類型：子宮內膜樣（I型子宮內膜癌）和非子宮內膜樣（II型子宮內膜癌）[6]。

2.1子宮內膜樣型子宮內膜腺癌（I型子宮內膜癌） 大部分子宮內膜癌（70～80%）都屬于I型子宮內膜癌。I型子宮內膜癌受內分泌激素調節的影響，并且多數呈現出一個惰性的臨床過程。這些腫瘤分化較好，表現為輕度至中度的核異型，較少的肌層浸潤和淋巴管轉移。

2.2非子宮內膜樣子宮內膜腺癌（II型子宮內膜癌） II型子宮內膜癌的典型組織學特征是漿液性癌和透明細胞癌，或分化很差的癌肉瘤及未分化癌。它們多表現出對孕酮較低的敏感性，并且多源自于萎縮性的子宮內膜。這類癌具有較高的核異型性，深肌層浸潤，淋巴管蔓延風險極高，表現為極具侵襲性的臨床過程[7]。

2.3子宮內膜癌前病變 Ⅰ型子宮內膜癌的癌前病變被稱為子宮內膜上皮內瘤變（EIN），EIN反過來又可能導致\"潛在的癌前病變\"，或是正常子宮內膜腺體表現出自發的獲得突變的PTEN[8]。在潛在的癌前病變中，PTEN缺失的出現頻率是相當常見的，發生于43%的正常絕經前婦女中。

激素機制已經被運用到Ⅰ型子宮內膜癌致癌模型中。雌激素的影響在非常早期的階段就顯現出，潛在的癌前病變和EIN中均出現了PTEN缺失上調。假設PTEN缺陷細胞會有一個選擇性增殖優勢，由于PTEN不執行其正常細胞限制分裂率的作用，兩者都表現出高水平核的雌激素和孕激素受體，并受雌激素的刺激影響[10]。

與I型子宮內膜癌相比，關于Ⅱ型子宮內膜癌的早期事件知之甚少，這導致與子宮內膜樣癌相比，從漿液性乳頭狀癌來源的那部分是相對罕見的[7]。漿液性乳頭狀疾病的兩個公認的癌前病變已提出，分別是漿液性上皮內癌（EIC）和子宮內膜腺體發育不良（EGD）。

漿液性EIC是漿液性乳頭狀癌的一種非侵襲性形式。EIC在90%子宮浸潤性漿液性乳頭狀癌中被觀察到，通常是從現有的浸潤癌擴展而來。漿液性EIC很少作為非侵襲性漿液性乳頭狀腺癌的初始診斷。

EGD在53%的子宮侵襲性或非侵襲性漿液性乳頭狀癌中被確診。EGD表現出的組織學形態和基因表型介于正常子宮內膜和漿液性癌之間。具體地說，它缺乏漿液性癌的細胞學異型性，有中度的p53異常和較低的有絲分裂活動[11]。雖然這一病變已被公認為癌前病變，發生的頻率卻是未知的，組織學表型也不容易識別，容易與子宮內膜反應性改變混淆。需要進一步的研究來了解更多關于這些Ⅱ型子宮內膜癌的癌前病變，并為患者的治療提供幫助。

3 分子病理學特點

3.1Ⅰ型子宮內膜癌的分子病理學特點 Ⅰ型子宮內膜癌的最常見遺傳改變是PTEN失活。子宮內膜癌表現出的PTEN失活的比例在不同的病例中并不一致。在散發病例中最高發生率可以達到83%，這與同時合并的或之前觀察到的癌前病變有一定的關聯[13]。此外，在PTEN基因敲除小鼠中，PTEN的功能在Ⅰ型子宮內膜癌的發展中表現顯著，其中的20%病例發展為子宮內膜癌。

KRAS突變引發的異常激活在10%-30%的I型子宮內膜癌中出現[12]。CTNNB1基因的3號外顯子的增益功能的突變（β-catenin）也在25 %的I型子宮內膜癌中被觀察到。有趣的是，MSI，PTEN和KRAS突變經常共存于同一腫瘤中，然而這些分子改變卻通常不與β-catenin突變組合出現。因此，已有的研究表明，有β-catenin突變的I型子宮內膜可能通過一種獨特的途徑發生，包括針對鱗狀上皮形態的分化狀態的改變[14]。

3.2 Ⅱ型子宮內膜癌的分子病理學改變 Ⅱ型子宮內膜癌在染色體水平上表現出遺傳不穩定性，導致了一個高水平的異倍體，卻同時保持完整的MMR[12]。最初的遺傳缺陷是p53基因突變，這可以在75%～100 %腫瘤中觀察到。一項研究報道，透明細胞癌中的異常p53表達水平可能介于漿液性乳頭狀癌和子宮內膜樣癌之間[15]。HER2擴增或過表達也已在20%的Ⅱ型子宮內膜癌中被報道[16，17]。

綜上所述，盡管目前對子宮內膜癌的研究較多，但子宮內膜癌的發生是一個極其復雜的過程。目前對子宮內膜癌的診斷仍存在諸多問題，但隨著深入研究的開展，許多問題將會解決，相信針對子宮內膜癌這一嚴重危害女性健康的常見惡性疾病將會有更加深刻的認識和了解。

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編輯/馮焱