探討藥品穩定性試驗管理方法

摘 要：藥品穩定性試驗管理的主要目的就是考察并提高藥品的質量和穩定性，從而為藥品的有效期和使用期提供理論依據，是藥品生產企業QA、QC以及質量部經理的重要工作。藥品穩定性試驗不僅僅影響著臨床用藥，同樣也關系到藥品生產、研發以及銷售等多個環節，為此我們以藥品穩定性試驗基本理論和方法為基礎，探索藥品穩定性試驗管理的方法，為藥品注冊和質量控制提供重要參考。

關鍵詞：藥品穩定性試驗;管理方法;線性回歸

藥品穩定性試驗重要的內容就是考察藥物在一定的溫度、濕度和光線等條件下的變化情況，為藥品的貯存、使用、包裝、運輸和銷售提供技術基礎，也對藥品的試用期和有效期等的制定有著重要的影響。同樣藥品穩定性試驗包含了影響因素實驗、加速實驗、長期穩定實驗三個方面，這是藥品質量控制研究中極其關鍵的一環。藥品中穩定性藥物在貯存、運輸等環境下保持藥物活性的能力。

1 簡介

藥品穩定性試驗管理方法就是通過制定系統的實驗和規范考查藥品穩定性，觀察藥物在溫度、濕度和光照等條件下的時間變化規律，為藥品運輸、包裝、貯存、銷售以及有效期等提供技術基礎，保障臨床藥品使用安全。

2 藥品穩定性試驗管理方法構建

2.1 檢驗穩定性試驗樣品包裝

為了模擬真實情況，穩定性樣品應該防止在與銷售相近的容器中。例如，藥品是通過纖維桶內袋裝銷售，那么穩定性包裝測試也應模擬類似材質和容積的容器。

2.2 檢測穩定實驗的貯存條件

2.2.1 長期穩定性檢驗

重要的溫帶區域有北歐、美國、加拿大等，亞熱帶有日本、美國、西歐等，干熱帶有伊拉克、蘇丹和伊朗等。中國整體來說應該屬于亞熱帶，部分在是熱帶，因此長期實驗應該選擇亞熱帶的溫度（25±2）℃和濕度（60±5）%RH，應用ICH國際標準。

2.2.2 加速穩定性實驗

溫度增加到（40±2）℃，濕度加大到（75±5）%RH。某些對溫度反應靈敏的藥物由于實際的貯存條件苛刻，因此溫度不變，濕度增加到（65±5）%RH接口，試驗時間為6月。

部分特殊生物制劑（如需-20℃儲存）需要結合情況做出調整。

2.2.3 中間條件穩定性實驗

溫度選擇（30±2）℃，相對濕度選擇（65±2）%RH。如果在加速條件下6月內發生顯著變化，則對藥物樣品加設中間放置條件實驗，并重新評價顯著變化的標準。排除特殊情況和規范，任何藥物出現顯著變化均代表不滿足規定。

2.3 試驗頻率

藥物接受長期實驗，頻率設定必須能夠驗證其穩定性。通常來說第一年4次，第二年2次，第三年1次，一直持續到有效期后1年。

加速實驗條件下需要進行6個月，其中最少有第0、3和6個月三個時間點的測試，共完成5次實驗。

2.4 取樣量選擇

原則上不能低于以整個實驗過程全部用量的2倍。

2.5 穩定性實驗的取樣分析時間

嚴格地按照穩定性實驗中規定的取樣時間進行分析，如果中間遇到特殊情況無法在規定取樣時間內進行，可以延遲，但是延遲的時間原則上長期穩定實驗不得超過7d，加速穩定性實驗不得超過3d。但是加速實驗的前2個月內必須按時取樣，否則作廢。

2.6 穩定性實驗樣品選擇

對于需要接受正式的穩定性研究的藥品，最少選擇三批向上申報的原料藥，并有詳細的生產和申報材料信息。申報批次要選擇中間規模生產的量化批次，并保障生產工藝、合成路線、包裝方式等與最終生產保持一致。最終的效果是保障穩定性研究的樣品能夠代表量產的藥品質量。

在企業內部進行常規藥品穩定性檢測時，需要結合企業實際生產、驗證、注冊等詳細的要求，穩定性實驗的樣品也必須結合實際情況實際考慮，選擇不同的方式和方法。其中正常生產通常會隨機選擇某一個商業化生產的批次，作為穩定性實驗和考察的樣品選擇。對于變更、驗證考察的質量標準的時候，要對變更前后的連續三個批次的藥品抽取樣品。對于某些有注冊需要的藥品，也需要連續性地考察三次商業化生產批次，分別抽取樣品完成長期和加速穩定性實驗。

2.7 重點考察項目

原料藥品的重點考察項目包含熔點、形態、含量、有害物質、吸濕性以及藥品品性等。

3 藥品穩定性試驗結果分析

3.1 匯總實驗結果

以某一類產品的穩定性考察結果為案例，使用數據統計的辦法，對實驗結果進行統計和歸納，并分析產品穩定性和有效期。按照上文所述的檢測頻率記錄和統計穩定性考察數據，如下表1所示：

表1 "某一產品各個批次穩定性實驗的考察數據

[批次＼amp;0月＼amp;3月＼amp;6月＼amp;9月＼amp;12月＼amp;18月＼amp;24月＼amp;36月＼amp;48月＼amp;1

2

3

4＼amp;99.5%

99.6%

99.8%

99.4%＼amp;99.4%

99.5%

99.6%

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99.5%

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99.7%＼amp;99.6%

99.8%

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99.7%＼amp;99.8%

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99.7%＼amp;99.6%

99.7%

99.5%

99.8%＼amp;99.5%

99.5%

99.7%

99.7%＼amp;99.7%

99.7%

99.7%

99.5%＼amp;]

3.2 線性公式推導

這里使用Windows office中的表格處理工具，將批次作為計算單元，將檢測結果看作y值，將檢測的每一個時間點設置為x值，從而推導出一個線性公式y=ax+b。其中該線性公式的斜率a計算時用excel中的SLOPE公式求得，并結合實際的y值和x值所對應的數據點，來考察各個點在直線兩側的分布進行線性分析。b的計算方式類似，同樣借助excel函數工具中的intercept函數求得，同樣結合現有的x值和y值，計算該直線函數的截距b的數值。按照相同的步驟和方法計算每一個批次的斜率和截距，得到每一個批次的回歸性公式。

4 結語

我們結合藥品穩定性分析的基本理論構建了詳細的藥品穩定性的方法和步驟，最終得出線性回歸直線的方程，對于考察原料藥品隨著時間變化的各項數值和質量的變化提供了依據，最終實現了控制藥品質量、推測有效期和使用期的目的。

參考文獻：

[1]霍秀敏.穩定性試驗與藥品的有效期[J].藥品評價，2007（01）：56-58.