沙利度胺治療復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤1例

張盈

【摘要】 彌漫大B細胞淋巴瘤是一種高侵襲性非霍奇金淋巴瘤， 大約50%的患者經過化療可獲得5年生存率， 但仍有部分患者獲得短暫緩解后復發， 預后較差。總結本院收治的1例多次復發或難治性彌漫大B細胞患者的診療經過， 以進一步探討復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤的診斷及治療。

【關鍵詞】 復發；難治性；彌漫大B細胞淋巴瘤；沙利度胺

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.02.151

1 臨床資料

患者， 男性， 39歲， 3年前（2011年10月）無明顯誘因出現頸肩背部疼痛， 伴胸部壓痛及左上肢尺側麻木， 并反復低熱、午夜盜汗、體重減輕約5 kg， 就診于貴州省人民醫院， 行胸骨穿刺活檢（2011年10月23日， NO：1117374）， 病理結果提示為：非霍奇金淋巴瘤B細胞淋巴瘤， 類型傾向于彌漫大B細胞型， 非生發中心來源。免疫組化：LCA（+）、CD3-、CD20+、Bcl-6（+-）、MUM-1（+-）、CK-、CD15-、CD34-、CD38-、CD68-、CD117-、CD138-、MPO-、CD10-、cyclinD1-、Ki-67（約30%）。血常規無異常。血清乳酸脫氫酶（LDH）高于正常（428 U/L）， 乙肝兩對半結果提示：乙肝“小三陽”， 具體乙肝病毒復制量不詳。診斷為：非霍奇金淋巴瘤-彌漫性大B細胞型（non-GCB亞型）胸骨及骨髓浸潤IVEB期 IPI 3分， 予6周期CHOP方案及“拉米夫定 0.1 g p.o.， q.d.”抗乙肝病毒治療， 化療后療效評價為：部分緩解。6個月后（2012年5月）上訴癥狀再次出現， 行骨髓活檢示：B細胞性非霍奇金淋巴瘤， 考慮淋巴瘤復發， 予HyperCVAD方案1周期后相關癥狀無明顯緩解， 遂調整方案為R-DICE， 4周期后上訴癥狀均緩解， 并予R-BEAM方案預處理后行自體干細胞移植（HD/ASCR）， 經上述治療后療效評價為：部分緩解。2013年2月患者捫及左頸部約“花生”大小質韌、活動、無壓痛包塊， 并逐漸增大， 考慮為淋巴瘤第2次復發， 予R-DICE方案1周期化療后左頸部包塊未能捫及。2個月后（2013年4月）患者因右側上頸部出現漸大性包塊就診于本院， 頸部增強CT提示右頸部見一大小約2.0 cm×1.5 cm腫大淋巴結， 遂予頸部淋巴結放療（處方劑量GTV：DT=42.4Gy/20f/30d， PTV：DT=40Gy/20f/30d）， 療效評價為：部分緩解。2013年9月患者無明顯誘因出現咳嗽， 胸部CT增強：左肺下葉內前基底段占位性病變。見圖1。纖維支氣管鏡活檢病理及免疫組化結果傾向于B細胞淋巴瘤。乙肝兩對半：乙型肝炎E抗體（HBeAb ）0.80 PEI U/ml↑、 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）≥217.500 ng/ml↑、乙肝核心抗體（HBcAb）≥3.450 PEI U/ml↑。乙型肝炎DNA：162000 IU/ml↑。考慮患者淋巴瘤第3次復發（左肺浸潤）， 因患者乙肝病毒復制量上升， 考慮化療風險較大， 故予左側肺部浸潤病灶放療（處方劑量GTV：DT=42Gy/20f/30d， PTV：DT=40Gy/20f/30d）。因患者院外未規律服用“拉米夫定”抗病毒治療， 致乙肝DNA結果明顯異常， 遂予恩替卡韋 0.5 g p.o.， q.d.抗病毒治療。經積極抗乙肝病毒治療1個月后（2014年11月）復測乙型肝炎DNA：251.29 IU/ml， 遂行R-DHAP方案兩周期。經上述治療后療效評價為：完全緩解。見圖2。患者出院后予沙利度胺100 mg p.o.， q.d.維持治療， 并予恩替卡韋抗乙肝病毒治療至今。隨訪：每3個月復查1次， 目前療效評價仍然為完全緩解， 乙肝病毒復制量低于最低檢出值。

2 討論

彌漫大B細胞性淋巴瘤在成人淋巴系統腫瘤中占有較高比例， 在歐美國家占非霍奇金淋巴瘤的30%～40%[1]為發病率最高的一種侵襲性B細胞性淋巴瘤。其中非生發中心來源亞型較生發中心來源亞型預后較差， 但兩種細胞起源亞型的治療是相同的。給予6～8個周期的R-CHOP方案一直是初治彌漫大B細胞性淋巴瘤患者的一線治療方案， 而對于年齡調整后的IPI（ECOG評分2～4分、Ⅲ期或者Ⅳ期、LDH高于正常值）高風險病變患者亦可在R-CHOP化療結束后選用一線鞏固方案， 即采用大劑量化療加自體造血干細胞（HDT/ASCR）解救（2B類推薦）。該患者因自身原因未選擇使用利妥昔單抗行化學免疫治療， 且未進行自體干細胞移植解救， 僅完成CHOP方案6周期化療， 化療結束后療效評價為：部分緩解， 并于6個月后出現第1次復發。因淋巴瘤復發或難治的根源主要為初始耐藥及繼發耐藥， 故根據NCCN指南推薦， 對于適宜大劑量化療聯合自體干細胞解救的復發或難治性彌漫大B細胞性淋巴瘤患者應選用不含蒽環類的二線挽救治療方案， 包括：磷酸二羥丙酮（DHAP）、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、MINE， 但多項研究表明這些方案中沒有任何一種方案可成為首選方案， 其中對于那些經治療后達部分緩解及完全緩解（>6個月）后復發的患者， 可將利妥昔單抗列入二線治療方案中， 大量研究結果顯示利妥昔單抗聯合二線方案均可取得較好療效。經上述二線方案化療后達完全緩解或部分緩解的患者應行HDT/ASCR鞏固治療（作為一類推薦治療方案）， 一項國際大型隨機三期試驗也為該治療方案提供了有力的數據支持[2]。該例患者在采用了二線化療方案R-DICE+HDT/ASCR后取得了部分緩解。雖然自體干細胞移植提高了患者的遠期生存率， 但復發率仍較高。且經HD/ASCR治療后復發的患者， 因已連續3個方案治療后仍發生進展， 這類患者通常很少能從現有的聯合化療方案中進一步獲益。本例患者正是如此， 在經過短暫的緩解后出現第2次復發， 再次予R-DICE方案化療后腫瘤未控， 遂予患者行個體化治療。選擇對復發的頸部淋巴結行放射治療， 達短暫緩解后出現左肺復發， 予再次局部放療+R-DHAP方案化療后再次達PR， 因患者為年輕高危患者， 經采用一線及二線化療方案、分子靶向藥物、放療、自體造血干細胞移植治療后療效均欠佳， 仍反復多次復發， 且每次緩解期均較短， 故結合患者經濟原因選用沙利度胺維持化療。

近年來隨著腫瘤生物免疫學的迅猛發展， 研究人員們發現侵襲性非霍奇金淋巴瘤中血管內皮生長因子（ vascular endothelial growth factor， VEGF）水平增高， 而沙利度胺通過阻斷堿性成纖維細胞生長因子（ basic fibroblast growth factor， bFGF） 或者VEGF的傳導而抑制新生血管生成[3]， 通過共同刺激人類T細胞， 產生直接的細胞毒性和調節免疫等作用[4]， 從而起到抗腫瘤的作用。且沙利度胺不良反應較輕， 常見的不良反應表現有嗜睡、便秘、皮疹、下肢水腫及深靜脈血栓形成等。經積極處理后多數患者可以耐受， 適宜長期口服維持治療。雖然目前對于彌漫大B細胞性淋巴瘤誘導化療達到緩解后是否需要維持治療及采用何種藥物進行維持治療還存在著爭議， 但目前國內多個小樣本的回顧性分析均顯示[5-8]， 對于年輕高危或者晚期的彌漫大B細胞性淋巴瘤患者， 加入沙利度胺的治療可延長其無進展生成期， 提示沙利度胺對復發或難治性彌漫大B細胞性淋巴瘤患者的維持治療具有一定的臨床研究價值， 但其對總生存率的影響則有待更多大規模、多中心的研究為復發或難治性彌漫大B細胞性淋巴瘤的治療提供更多的實驗及臨床依據。

參考文獻

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[收稿日期：2015-10-10]