微粒型栓塞劑在肝癌自發(fā)性破裂出血中的臨床應(yīng)用

吳普照，張躍偉，周軍，趙廣生，劉影，李闖，唐順雄，趙旭

作者單位：563000貴州省遵義市遵義醫(yī)學(xué)院（吳普照）；大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科（張躍偉，周軍，趙廣生，劉影，李闖，唐順雄，趙旭）

微粒型栓塞劑在肝癌自發(fā)性破裂出血中的臨床應(yīng)用

吳普照，張躍偉，周軍，趙廣生，劉影，李闖，唐順雄，趙旭

作者單位：563000貴州省遵義市遵義醫(yī)學(xué)院（吳普照）；大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科（張躍偉，周軍，趙廣生，劉影，李闖，唐順雄，趙旭）

第一作者：吳普照，男，40歲，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師。主要從事腫瘤及外周血管介入治療學(xué)研究。E-mail:604003776@qq.com

【摘要】目的回顧性分析應(yīng)用不同直徑明膠海綿微粒（GSMs）作為栓塞劑，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞（TACE）治療肝癌破裂出血患者的療效及安全性。方法收集2010年8月～2013年12月期間，我院11例經(jīng)GSMs-TACE治療的肝癌自發(fā)性破裂出血患者的臨床資料；分別于GSMs-TACE治療后1、3和6 m復(fù)查CT和甲胎蛋白（AFP），按照改良實體瘤療效評價標準(mRECIST 1.1）和AFP水平評價治療反應(yīng)。結(jié)果隨訪1～6 m（平均5 m），所有GSMs-TACE治療患者均得以成功止血，無因技術(shù)原因所致相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生；術(shù)后1、3和6 m生存率分別為90.9% （10/11）、72.7%（8/11）和63.6%（7/11）；客觀有效率（ORR）分別為70%、75%和71.4%；術(shù)后并發(fā)癥主要有疼痛（100%）、惡心嘔吐（73%）和發(fā)熱（54.5%），其中2例分別于GSMs-TACE術(shù)后第10 d和30 d行外科手術(shù)切除腫瘤。結(jié)論GSMs-TACE治療肝癌自發(fā)性破裂出血安全有效，即能達到立即有效止血的目的，還能夠提高患者近期生存率，為后續(xù)治療創(chuàng)造有利條件。

【關(guān)鍵詞】肝細胞癌；經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞；明膠海綿微粒；自發(fā)性破裂；止血

手術(shù)切除、經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（Transarterial chemoembolization，TACE）、經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞術(shù)（TAE）是目前肝癌自發(fā)性破裂出血常用的治療手段[1~4]。明膠海綿微粒（Gelatin sponge microparticles，GSMs）已能實現(xiàn)國產(chǎn)化[5]。應(yīng)用GSMs經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（GSMs-TACE）治療HCC患者，術(shù)后近期即可出現(xiàn)腫瘤壞死及縮小[6]。本文旨在總結(jié)應(yīng)用GSMs-TACE治療HCC破裂出血患者的安全性及近期療效。

1　資料與方法

1.1臨床資料收集2010年8月～2013年12月我院收治的HCC并發(fā)癌腫破裂出血患者11例，男性9例，女性2例；年齡49～67歲，平均年齡（57.7±11.3）歲。8例患者術(shù)前經(jīng)兩種以上影像學(xué)檢查診斷為肝癌，3例經(jīng)皮肝穿刺活檢病理學(xué)檢查證實為HCC。其中乙型肝炎病毒感染10例，丙型肝炎病毒感染1例。術(shù)前BCLC分期均為B期；Child-Pugh分級A級8例，B 級3例；ECOG評分11例均為0分。腫瘤最大直徑7. 9 cm，平均直徑（6.09±2.26）cm，其中直徑小于5 cm 者4例，大于或等于5 cm者7例；腫瘤數(shù)目大于2個者3例，小于2個者8例；突出于肝臟表面者9例。AFP大于400 ng/ml 3例，小于400 ng/ml 8例。11例患者均以急性腹痛或肝區(qū)疼痛性質(zhì)突然改變l h～2 d入院，8例伴有腹膜刺激征。術(shù)前均經(jīng)影像學(xué)（CT、B超、MRI）檢查結(jié)合臨床表現(xiàn)或診斷性腹腔穿刺證實為腹腔內(nèi)出血。

1.2 GSMs-TACE技術(shù)操作方法同TACE常規(guī)技術(shù)，區(qū)別在于根據(jù)腫瘤大小及術(shù)中造影時血流速度，選擇不同直徑（350～560 μm、560～710 μm、710～1000 μm）的GSMs（杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司，規(guī)格: 100 mg）約30～100 mg與注射用洛鉑（海南長安國際制藥有限公司，規(guī)格：10 mg/支）10 mg混合成為微粒懸浮液。在透視下經(jīng)導(dǎo)管緩慢推注GSMs與化療藥物懸浮液至腫瘤區(qū)域供血動脈內(nèi)，至區(qū)域動脈內(nèi)血流停滯，腫瘤染色完全消失后停止注射。術(shù)中根據(jù)造影情況決定是否補充栓塞。在栓塞止血徹底后，將導(dǎo)管退至腹腔干起始部，造影見脾動脈顯影后，行護肝治療。隨訪期內(nèi)行GSMs-TACE治療1次者4例，2～3次者7例。

1.3術(shù)后處理禁食水1～2 d，絕對臥床。補液3～5 d，1500～2500 ml/d。給予頭孢唑林鈉2.0 g靜脈滴注，2次/d；復(fù)合輔酶1支加入5%葡萄糖溶液100 ml中靜脈滴注，1次/d；多烯磷脂酰膽堿注射液15 ml加入5%葡萄糖溶液100 ml中靜脈滴注，1次/d；還原型谷胱甘肽1.8 g加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中靜脈滴注，1次/d；奧美拉唑40 mg加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中靜脈滴注，1次/d；托烷司瓊5 mg加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中靜脈滴注，1次/d；注射用蛇毒血凝酶1 u肌肉注射，1次/d；維生素k1 10 mg肌肉注射，1次/d。術(shù)后發(fā)熱在38.5℃以上時，給予對癥處置。術(shù)后有右上腹痛者，根據(jù)WHO鎮(zhèn)痛三原則進行處置。

1.4療效評價及不良反應(yīng)觀察參照實體瘤療效評價標準（mRECIST 1.1）進行評價。計算各時間段腫瘤客觀反應(yīng)率（Objective response rate，ORR=CR+PR/各時間段患者總數(shù)）。術(shù)后第4 d復(fù)查CT平掃，評估GSMs-TACE術(shù)后止血效果及腫瘤壞死程度。

2　結(jié)果

2.1病例特點在本組11例HCC患者中，腫瘤位于肝右葉10例，肝左葉1例，其中9例腫瘤局限性突出于肝包膜表面，肝包膜下和腹腔見不同程度的積血（圖1）。在GSMs-TACE術(shù)前，DSA顯示11例均為富血供腫瘤，腫瘤染色強（圖2）。本組11例患者經(jīng)GSMs-TACE術(shù)處理，均成功止血，腫瘤染色消失（圖3）。在GSMs-TACE術(shù)后第4天復(fù)查CT平掃，11例顯示肝包膜下和腹腔積血無明顯增加，病灶內(nèi)部見不同程度的“蜂窩狀”壞死灶（圖4），其中2例在CT復(fù)查時顯示腫瘤分別位于肝臟Ⅴ段和Ⅵ段邊緣部位，壞死明顯，但無再發(fā)出血，分別于介入術(shù)后第10 d和1 m行選擇性腫瘤切除術(shù)，術(shù)中見腫瘤侵及肝包膜，腫瘤表面破潰，內(nèi)部見明顯的壞死組織。術(shù)后病理學(xué)檢查證實為中分化肝細胞癌（圖5）。術(shù)后1 m復(fù)查CT顯示肝內(nèi)腫瘤較基線病灶縮小（圖6）。

圖1　肝癌破裂出血患者增強CT掃描表現(xiàn)腫瘤突出肝包膜，見肝包膜下積血、瘤內(nèi)液化區(qū)及破裂口（箭頭所示）

圖2　DSA下造影表現(xiàn)　肝右葉腫瘤染色

圖3　GSMs-TACE術(shù)后表現(xiàn)　肝右葉腫瘤供血動脈閉塞，腫瘤染色消失，止血成功

圖4　CT平掃表現(xiàn)　在GSMs-TACE術(shù)后第4天，病灶內(nèi)見“蜂窩樣”低密度壞死灶，肝包膜下出血量未見增加

圖5　腫瘤組織病理學(xué)表現(xiàn)　在GSMs-TACE術(shù)后，行外科手術(shù)腫瘤切除，病理學(xué)檢查示中分化HCC

圖6　增強CT掃描表現(xiàn)　在GSMs-TACE術(shù)后1月復(fù)查，肝包膜下未見新鮮出血，腫瘤較前明顯縮小，動脈期未見強化病灶

2.2 GSMs-TACE術(shù)后不良反應(yīng)術(shù)后患者均有不同程度的右上腹疼痛及惡心嘔吐，可能與腫瘤破裂或栓塞后反應(yīng)有關(guān)。本組術(shù)后6例出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動在37.1℃～38.9℃之間。術(shù)后均見一過性輕度肝功能受損（TBIL、AST、ALT等較術(shù)前升高），經(jīng)保肝治療1周后，肝功能指標恢復(fù)到術(shù)前水平。11例術(shù)后主要出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)（表1）。

表1　GSMs-TACE術(shù)后不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生（%）情況

2.3療效評價在術(shù)后1 m、3 m、6 m生存率分別為90.9%（10/11）、72.7%（8/11）、63.6%（7/11）。截止2013年12月，隨訪時間3年4個月，本組患者共死亡4例（36.3%），其中1例因肝性腦病死亡，2例因肝腎功能衰竭死亡，1例因上消化道出血死亡（表2）。

表2　在GSMs-TACE術(shù)后腫瘤應(yīng)答（%）情況

3　討論

介入栓塞作為HCC破裂出血的首選治療方案，在業(yè)內(nèi)已達成共識[7～9]。一項薈萃分析顯示在HCC破裂出血急性期行TAE治療止血成功率為53%～100%，30 d內(nèi)病死率較外科手術(shù)切除低（0%～37% 對28%～75%）[10]。Kirikoshi et al[11]的研究亦表明TAE術(shù)后患者生存率明顯高于手術(shù)切除組患者，手術(shù)組術(shù)后30 d內(nèi)病死率高達30%～70%，而TAE組術(shù)后30 d內(nèi)病死率＜10%。HCC經(jīng)TACE或TAE術(shù)后再擇期行腫瘤切除術(shù)可大大提高患者生存率[7，12]。手術(shù)切除的遠期療效高于TACE治療[13]。本組11例肝癌破裂出血患者均在出血后1 h～2 d內(nèi)接受GSMs-TACE治療，其中2例在GSMs-TACE術(shù)后接受外科手術(shù)切除。隨訪4～6個月，手術(shù)切除患者未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶。我們同樣認為肝癌破裂出血應(yīng)首選TACE治療，再擇期手術(shù)切除可能有助于進一步提高遠期療效。

有關(guān)HCC破裂出血的原因及機制報道很多。有學(xué)者認為纖維蛋白原正常或偏低和腫瘤突出肝表面＞1 cm是HCC自發(fā)性破裂出血的獨立危險因素[8]。本組9例腫瘤突出于肝表面，其中7例突出肝表面＞1 cm，與該研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果顯示，腫瘤＞5 cm并突出于肝臟表面是HCC破裂出血的主要危險因素。在GSMs-TACE治療后，HCC再次破裂出血的原因可能與下列因素有關(guān):1）腫瘤突向肝表面；2）栓塞劑量過大；3）腫瘤巨大，內(nèi)部液化壞死，壓力升高；4）腫瘤進展。本組病例在GSMs-TACE術(shù)后止血徹底，無再次出血病例，同時有效抑制了腫瘤生長。

本研究對HCC破裂出血患者進行TACE治療的臨床經(jīng)驗是完全應(yīng)用微粒型栓塞劑-GSMs行腫瘤區(qū)域動脈栓塞。目前，國內(nèi)外用于治療HCC破裂出血的栓塞劑主要有碘化油、PVA顆粒、DC Beads微球、1～2 mm明膠海綿顆粒、海藻酸鈉微球及鋼圈等[14，15]，各具優(yōu)缺點。碘化油作為主要栓塞劑，經(jīng)過多年臨床經(jīng)驗的積累，應(yīng)用最為廣泛，但在TACE治療HCC時，瘤體完全壞死率僅為0%～4.8%[16]，且可導(dǎo)致肺栓塞等嚴重并發(fā)癥發(fā)生[17]。同時碘油等栓塞劑的使用量過大被認為是誘發(fā)腫瘤破裂的因素之一[3]。永久性栓塞劑及鋼圈使用不利于HCC后期進一步治療。本研究所使用的GSMs是我國國產(chǎn)化的微粒型中期栓塞劑,其安全性高，療效好,適應(yīng)于大肝癌及合并動靜脈瘺、門靜脈癌栓的治療，術(shù)后3小時可見腫瘤壞死[6，16]，且并發(fā)癥少[18]。本組病例在GSMs-TACE術(shù)后無再發(fā)出血，僅有發(fā)熱、右上腹痛、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，術(shù)后7～10天復(fù)查肝腎功能均恢復(fù)到術(shù)前水平，且患者生存期延長。分析出現(xiàn)上述并發(fā)癥的原因可能與腫瘤壞死有關(guān)。4例死亡病例系因腫瘤進展后并發(fā)多器官衰竭、上消化道出血或肝性腦病等死亡，與GSMs-TACE治療無直接相關(guān)性。本組病例與我們前期研究GSMs治療HCC的安全性及臨床療效近似[6]。

術(shù)前血紅蛋白水平低、凝血酶原時間延長、血清肌酐增高、肝性腦病、大量腹水、門靜脈瘤栓、病灶多葉分布等是影響HCC破裂出血患者療效的主要因素。Child-Pugh C級患者在TAE或TACE術(shù)后生存率低[19]。本組患者均為BCLC B期患者，無Child-Pugh C級病例，發(fā)病前PS評分均處于0級，依據(jù)BCLC診療標準適于行GSMs-TACE治療。術(shù)中根據(jù)患者病情個體化選擇用藥劑量，適量栓塞，亦是取得良好臨床療效的關(guān)鍵因素。在TACE術(shù)中、術(shù)后給予保護肝功能治療亦至關(guān)重要[20]。

GSMs聯(lián)合化療藥治療HCC破裂出血具有良好的安全性和近期療效，但因樣本量小，其遠期療效還需進一步擴大病例樣本加以驗證。

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（收稿：2014-08-05）

（本文編輯：陳從新）

·肝癌·

Urgent hemostasis by GSMs- TACE in patients with spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma

Wu Puzhao，Zhang Yuewei，Zhou Jun，et al. Zunyi Medical College，Zunyi 563000，Guizhou Province，China

【Abstract】Objective%% To retrospectively analyze the safety and efficacy of transarterial chemoembolization （TACE）by using gelatin sponge microparticles（GSMs）in different diameters in patients with spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma（HCC）. Methods%%From August 2010 to December 2013，11 patients with spontaneous rupture of HCC received GSMs-TACE in Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University. CT scanning and determination of serum AFP levels were performed 1，3 and 6 months after initial GSMs-TACE，and tumor response was evaluated according to mRECIST 1.1 criteria and AFP levels. Results%%The 11 patients after GSMs-TACE were Followed-up for 1 to 6 months with a mean range of 5 months. 11 patients receiving GSMs-TACE achieved successful rapid hemostasis without technique-related complications；the survival rates at 1，3 and 6 month（s）were 90.9%（10/ 11），72.7%（8/11）and 63.6%（7/11），respectively，and the objective effective rates were 70.0%，75.0%，71.4%，respectively；the postoperative complications mainly included local pain（100%），nausea and vomiting（73.0%），fever（54. 5%）；two patient received hepatectomy 10 days and 30 days after GSMs-TACE，respectively. Conclusion TACE using GSMs of different diameters is safe and effective for patients with spontaneous rupture of HCC in the purpose of achieving hemostasis，improving survival rates and even getting the subsequent surgical operation.

【Key words】Hepatocellular carcinoma；TACE；Gelatin sponge microparticles；Spontaneous rupture；Hemostasis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.005

通訊作者：張躍偉E-mail：zhangyuewei1121@sina.com