厄洛替尼與多西他賽治療一線化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌療效比較及對(duì)生存質(zhì)量的影響

非小細(xì)胞肺癌專題

厄洛替尼與多西他賽治療一線化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌療效比較及對(duì)生存質(zhì)量的影響

郝瑋，宋春青，盧桂龍，荀培，盧元麗，韓磊

作者單位： 102600北京市大興區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)六科

通信作者： 宋春青，E-mail:songchunqing163@163.com

【摘要】目的比較厄洛替尼與多西他賽治療一線化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的臨床療效、安全性及對(duì)生存質(zhì)量的影響。方法一線化療失敗的NSCLC患者78例按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，分別采用多西他賽(多西他賽組，39例)75 mg/m2，靜脈滴注2 h，每21 d 1次；厄洛替尼(厄洛替尼組，39例)150 mg口服，1次/d。比較2組的總有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、Karnofsky評(píng)分、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)及不良反應(yīng)。結(jié)果厄洛替尼組的ORR、DCR均顯著高于多西他賽組(28.2% vs. 10.3%，61.5% vs. 38.5%, 均P<0.05)；與多西他賽組比較，厄洛替尼組皮疹程度顯著升高，血小板下降及肝功能異常明顯減輕(P<0.05)；化療后2組Karnofsky評(píng)分均明顯升高(t=7.16，5.00，P<0.05)，且厄洛替尼組顯著高于多西他賽組(t=3.81,P<0.05)。厄洛替尼組中位PFS 為7.73個(gè)月(95%CI 7.51～7.90)，多西他賽組中位PFS 為7.30個(gè)月(95%CI 7.08~7.52)，厄洛替尼組中位PFS顯著長(zhǎng)于多西他賽組(χ2=5.80,P<0.05)。結(jié)論厄洛替尼靶向治療可提高晚期NSCLC的臨床療效，安全性及耐受性較好，可改善患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌；多西他賽；厄洛替尼；靶向治療

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.002

收稿日期：(2015-05-25)

Correspondingauthor:SONGChunqing，E-mail:songchunqing163@163.com

Abstract【】ObjectiveTo compare the clinical efficacy and safety of erlotinib and docetaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with the first-line chemotherapy failure, and assess quality of life.Methods78 cases of NSCLC patients with first-line chemotherapy failure were enrolled, according to the random number table method, they were divided into 2 groups, using docetaxel (docetaxel group,n=39) 75 mg/m2 intravenous infusion of 2 h, every 21 days; erlotinib (erlotinib group,n=39) 150 mg orally, once daily. The objective relieve rate (ORR), disease control rate (DCR), Karnofsky score, progression free survival (PFS) and adverse reactions were compared between the 2 groups.ResultsErlotinib group’s ORR and DCR were significantly higher than those in docetaxel group (28.2% vs. 10.3%, 61.5% vs. 38.5%,P<0.05); compared with docetaxel group, erlotinib group rash degree increased significantly, platelet count were decreased and liver function abnormalities were ameliorated (P<0.05); after chemotherapy, Karnofsky scores of the 2 groups were significantly increased (t=7.16,t=5.00,P<0.05), and erlotinib group was significantly higher than that of the docetaxel group (t=3.81,P<0.05). Erlotinib group had a median PFS of 7.73 months (95% CI 7.51-7.90), docetaxel group had a median PFS of 7.30 months (95% CI 7.08-7.52) and erlotinib group’s median PFS was longer than docetaxel group (χ2 =5.80,P<0.05).ConclusionErlotinib targeted treatment can improve clinical effects of advanced NSCLC, safety and tolerability are better, and it can improve the quality of life of patients and prolong survival time.

Keywords【】Non-small cell lung cancer; Docetaxel; Erlotinib; Targeted therapy

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是臨床上發(fā)病率與病死率均較高的惡性腫瘤之一，約占所有肺癌的70%～85%，其中60%～70%的NSCLC確診時(shí)已進(jìn)展為晚期或轉(zhuǎn)移[1]，無(wú)法行根治性手術(shù)切除。目前治療尚未取得突破性進(jìn)展，僅能通過(guò)化療或放療緩解癥狀。晚期NSCLC的首選一線方案多采用含鉑雙藥的聯(lián)合化療，但因個(gè)體敏感性差異，其有效率僅為25%～30%，2年生存率不足15%[2，3]。目前一線化療失敗后標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)治療有單藥多西他賽及以吉非替尼、厄洛替尼等為代表的分子靶向藥物，以改善患者生存質(zhì)量，但關(guān)于何者療效更優(yōu)尚無(wú)定論[4，5]。現(xiàn)對(duì)78例一線化療失敗的NSCLC患者分別采用多西他賽、厄洛替尼方案治療，并分析二者對(duì)生存質(zhì)量的影響，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料2008年3月—2013年3月我院腫瘤內(nèi)科收治NSCLC患者78例。入組標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)均由組織細(xì)胞學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)，TNM分期III~IV期，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)存在1個(gè)以上可評(píng)估腫瘤病灶；(2)預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；(3)既往接受過(guò)鉑類、吉西他濱或紫杉醇等一線化療后失敗，且未使用過(guò)多西他賽、厄洛替尼。其中男41例，女37例，年齡39～77(58.5±7.9)歲；鱗癌27例，腺癌51例；TNM分期：IIIA期39例，IIIB期23例，IV期16例。患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為厄洛替尼組和多西他賽組，各39例。厄洛替尼組男18例，女21例，年齡39～75(57.2±7.4)歲；鱗癌12例，腺癌27例；TNM分期：IIIA期19例，IIIB期11例，IV期9例。多西他賽組男23例，女16例，年齡42～77(58.9±8.0)歲；鱗癌15例，腺癌24例；TNM分期：ⅢA期20例，ⅢB期12例，IV期7例。2組患者性別、年齡、病理類型和TNM分期等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2治療方法患者均給予對(duì)癥和支持治療，用藥前1天口服地塞米松5 mg預(yù)處理，3次/d，防止過(guò)敏反應(yīng)，同時(shí)常規(guī)輔以托烷司瓊7.5 mg，2次/d，防止嘔吐。多西他賽組：多西他賽(上海新亞藥業(yè)有限公司生產(chǎn))75 mg/m2加入5%葡萄糖溶液500 ml，靜脈滴注2 h，21 d為1個(gè)周期。厄洛替尼組：厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))150 mg餐后2 h口服，1次/d。治療期間，患者適當(dāng)給予集落刺激因子升高白細(xì)胞，肝功能異常者予保肝治療，均在病情進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)時(shí)停藥，用藥4個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3觀察指標(biāo)(1)臨床療效：根據(jù)RECIST的判定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總病例×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總病例×100%。(2)不良反應(yīng)：每個(gè)月定期復(fù)查血常規(guī)及生化指標(biāo)，按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分度，分為0～I(xiàn)V度。(3)生存質(zhì)量：采用Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者化療前后的生活質(zhì)量。(4)無(wú)進(jìn)展生存期：通過(guò)門(mén)診或電話隨訪的方式，記錄患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，以用藥開(kāi)始至腫瘤病情進(jìn)展或死亡的時(shí)間為界。

2結(jié)果

2.1臨床療效比較厄洛替尼組的ORR、DCR分別為28.2%和61.5%，均顯著高于多西他賽組的10.3%和38.5%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.04,P<0.05)。見(jiàn)表1。

《尚書(shū)·大禹謨》言：“滿招損，謙受益，時(shí)乃天道。”“謙”這塊中華民族的道德基石，我們?cè)诹⑸硖幨罆r(shí)，無(wú)論何時(shí)，都要記住墊在身下喲！

表1　2組近期臨床療效比較　[例(%)]

注：與厄洛替尼組比較，aP<0.05

2.2不良反應(yīng)比較78例患者中，主要不良反應(yīng)均為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常，癥狀相對(duì)輕微，經(jīng)對(duì)癥治療后明顯緩解；與多西他賽組比較，厄洛替尼組皮疹發(fā)生率顯著升高，血小板下降及肝功能異常發(fā)生率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3生存質(zhì)量比較化療前，2組NSCLC患者Karnofsky評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；化療后Karnofsky評(píng)分均明顯升高(P<0.05)，且厄洛替尼組高于多西他賽組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4無(wú)進(jìn)展生存期所有患者化療后隨訪15～26個(gè)月，采用Kaplan-Meier生存分析法進(jìn)行生存分析。結(jié)果顯示，所有患者中位PFS 為7.54個(gè)月(95%CI 7.35～7.72)，其中厄洛替尼組中位PFS 為7.73個(gè)月(95%CI 7.51～7.90)，多西他賽組中位PFS 為7.30個(gè)月(95%CI 7.08～7.52)，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，厄洛替尼組中位PFS顯著高于多西他賽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.80，P<0.05)。見(jiàn)圖1。

表2　2組不良反應(yīng)比較　[例(%)]

表3　2組化療前后Karnofsky評(píng)分比較　 ，分)

圖1　厄洛替尼組和多西他賽組PFS曲線比較

3討論

目前，臨床上對(duì)晚期NSCLC多主張采用姑息化療，但因其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，且對(duì)化療藥物的耐藥性大，效果不甚理想[7]。文獻(xiàn)報(bào)道約80%的IIIb期、IV期NSCLC患者因一線治療失敗而接受二線藥物補(bǔ)救治療，而此時(shí)多數(shù)患者身體狀況較差，無(wú)法耐受再次多藥聯(lián)合化療[8]。NCCN指南推薦多西他賽、培美曲賽作為二線后續(xù)單藥化療方案首選用藥，尤其適用于非鱗癌患者。多西他賽又稱為多烯紫杉醇，屬于一種抗微管聚集藥，可特異性作用于細(xì)胞周期，干擾細(xì)胞的分裂周期并抑制于M期，從而發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[9，10]。由于一線化療失敗后體內(nèi)腫瘤細(xì)胞耐藥株明顯增多，其ORR僅為5.5%～6.7%,中位PFS僅8.5～10.6 周，甚至部分患者已不具備繼續(xù)化療條件[11]。

近年來(lái), 鑒于化療藥物的局限性，臨床上將更多的研究集中于NSCLC的靶向治療。其原理是利用正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞生物學(xué)差異, 通過(guò)抑制血管生成、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)等途徑作用于腫瘤細(xì)胞的特定靶點(diǎn)，從而達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖，誘發(fā)其凋亡的作用[12，13]，為一線化療失敗的晚期NSCLC提供了新的治療思路。厄洛替尼是一種表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，研究顯示，厄洛替尼單藥治療化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的生存期明顯延長(zhǎng)，ORR、DCR均較多西他賽組明顯改善，中位PFS也明顯延長(zhǎng)(P<0.05)。

在不良反應(yīng)方面，2組均為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等，但癥狀均相對(duì)輕微，耐受性較好。但厄洛替尼組皮疹的發(fā)生率明顯較高(P<0.05)。馬曉麗等[13]對(duì)應(yīng)用厄洛替尼治療晚期NSCLC患者進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼維持治療能延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的中位PFS及總生存期，尤其適用于EGFR陽(yáng)性者。研究中厄洛替尼組血小板下降及肝功能異常明顯減輕，雖然其不良反應(yīng)皮疹的發(fā)生率有所增多，但多可耐受，且未見(jiàn)不可逆轉(zhuǎn)的不良反應(yīng)發(fā)生。同時(shí)厄洛替尼治療后生存質(zhì)量方面也得到顯著提高，明顯高于多西他賽(P<0.05)，說(shuō)明厄洛替尼有別于細(xì)胞毒性藥物的作用機(jī)制，療效顯著，不良反應(yīng)輕，改善有助于改善生存質(zhì)量[14~16]。

總之，厄洛替尼與多西他賽治療一線化療失敗的晚期NSCLC患者均可取得一定療效，但厄洛替尼效果更佳，不良反應(yīng)較輕，耐受性好，可改善患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，尤其適用于體質(zhì)狀態(tài)較差的老年患者，可作為晚期NSCLC理想的二線治療方案。

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