HE4檢測對卵巢癌手術結果的預測分析

HE4檢測對卵巢癌手術結果的預測分析

惠慧1吳磊1,2楊新園2

(1.陜西省腫瘤醫院婦瘤科, 陜西 西安 710061; 2.西安交通大學第一附屬醫院婦產科, 陜西 西安 710061)

【摘要】目的探討人附睪蛋白4(HE4)在預測卵巢癌手術結果中的價值。方法收集77例卵巢癌患者術前血清標本，采用酶聯免疫吸附測定法測定HE4的血清表達水平，分析其與術后腫瘤殘存的關系。結果術前血清HE4值與腫瘤殘存體積呈正相關(P<0.05), 而術前CA125檢測值與腫瘤殘存體積無統計學意義(P>0.05)。結論術前HE4值可以預測卵巢癌的手術結果，且與手術殘存體積呈正相關。

【關鍵詞】卵巢癌; HE4; CA125; 腫瘤殘存體積

【中圖分類號】R 737.32【文獻標志碼】A

通訊作者：楊新園，E-mail:244566@mail.xjtu.edu.cn

收稿日期：( 2014-06-03； 編輯： 母存培)

Preoperative HE4 expression in plasma predicts surgical outcome in primary ovarian cancer patientsHUI Hui1,WU Lei1，2，YANG Xinyuan2

(1.ShanxiTumorHospital,Xi'an710061，China；

2.TheFirstHospitalofXi'anJiaotongUniversity,Xi'an710061,Shanxi,China)

Abstract【】ObjectivesThe aim of our study was to analyze the role of HE4 in predicting surgical and clinical outcome in primary ovarian cancer.Methods77 patients with primary EOC were enrolled. Patients were eligible if radical cytoreductive surgery was performed. Plasma samples were collected before. The concentrations of HE4 and CA125 was determined using ELISA.Te postoperative specimens removed based on the results of post-operative pathologic and imaging.ResultsHigher plasma HE4leve was correlated with poor surgery outcome in terms of macroscopically residual tumor mass (P<0.05).Plasma CA125 was not predictive factors for surgical outcome(P>0.05).Conclusion Preoperative HE4 expression in plasma predicts surgical outcome in primary ovarian cancer patients.

【Key words】Ovarian cancer; HE4; CA125; Residual tumor mass

卵巢癌是女性的第八大惡性腫瘤，在婦科腫瘤中病死率最高，惡性程度高，易轉移，Ⅰ期患者的5年生存率為80%～90%，而Ⅲ、Ⅳ期的5年生存率則急劇下降至30%左右[1，2]。但由于沒有典型的早期癥狀，Ⅰ期就診的患者僅占25%[3]。Ⅲ、Ⅳ期治療失敗的主要原因是術后殘留，如何預估腫瘤切除率成為了醫生面臨的一大難題?，F階段臨床醫生主要根據腫瘤大小、周圍組織侵犯情況及個人經驗預測手術的切除情況，而無客觀的量化指標進行預估。腫瘤標志物檢測是一種低成本、標準化和無創的技術，在腫瘤的篩查、診斷、指導治療、判斷預后等方面有著非常廣泛的運用前景。然而目前只有癌抗原 125(CA125)被廣泛應用于卵巢癌的臨床診斷，但子宮內膜異位癥、盆腔炎癥等非腫瘤因素也會導致 CA125 升高,所以應用 CA125 診斷卵巢癌的特異性不高[4]。人附睪蛋白 4(HE4) 是一種新的腫瘤標志物，其在子宮內膜異位癥、囊腫等良性腫瘤和正常組織中含量極低，但在卵巢癌中含量很高[1]。Schummer 等[5]發現卵巢癌組織中HE4 mRNA過表達，而癌旁和正常組織不表達為其作為卵巢癌特異性檢測提供了理論基礎。由于血清 HE4在卵巢癌診斷及治療效果監測中的優勢，一些指南及專家開始推薦血清 HE4作為卵巢癌診斷的生物學標志物[1]。而自HE4發現至今，針對HE4對于卵巢癌預測手術結果能力方面的研究尚少。本研究主要分析術前血清HE4值與腫瘤術后殘存體積的關系，從而以此預測卵巢癌手術結果，為卵巢癌的術前評估及預后提供理論依據。

1資料和方法

1.1臨床資料本組標本來源于 2012年1月～2013年12月西安交大第一附屬醫院及陜西省腫瘤醫院收治的77例經術后病理確診的初診卵巢癌患者，年齡 30～71歲，中位年齡52歲。早期卵巢癌(FIGOⅡ期)24例，中、晚期卵巢癌(FIGO Ⅲ/Ⅳ期)53例; 其中卵巢漿液性腺癌38例, 卵巢子宮內膜樣腺癌14例, 卵巢內胚竇癌7例, 卵巢透明細胞癌 6 例, 其他卵巢惡性腫物 12例。所有患者均由有經驗的高級職稱醫師行最大程度腫瘤細胞減滅術，術后腫瘤殘存體積根據手術記錄所見，結合術后病檢結果以及術后2周盆腔磁共振檢查結果評價腫瘤殘存體積。

1.2標本采集及處理所有研究對象(手術患者于術前未做過放化療治療)空腹使用抗凝管抽取肘靜脈血3～5 ml留做血清樣本。室溫下靜置30 min，2000 rpm/ min離心5min, 取上層血清分裝于聚丙烯 EP 管內, -80℃儲存備用。

1.3血清學檢測用ELISA 法測量血清樣本中HE4和CA125的濃度(HE4和CA125 Elisa 定量檢測試劑盒均購自瑞典康乃格診斷產品公司)。具體方法為:將待測血清標本從-80℃冰箱取出,置4℃冰箱緩融。檢測時室溫保持在20～25℃,檢測前將試劑和血清標本平衡至室溫,并將試劑和標本充分混勻。血清HE4和CA125正常值分別為0～150 pmol/L和0～35kU/L。

1.4統計學方法數據用 SPSS 13.0 軟件進行統計處理，術前血清HE4水平及術前CA125檢測水平與腫瘤殘存體積的關系用spearman相關分析，α=0.05為檢驗水準。

2結果

術前血清HE4水平與腫瘤殘存體積呈正相關(P<0.05), 而術前CA125檢測水平與腫瘤殘存體積無統計學意義(P>0.05)。5種腫瘤體標志物含量比較，見表1。

表15組腫瘤標志物含量水平比較

Table 1The concentrations of HE4 and CA125 correction with residual tumor mass

腫瘤術后殘留體積大小(cm)術前血清HE4(pmoL/L)術前血清CA125(KU/L)0245(112～529)356(90～1033)≤1341(189～699)632(411～807)1～2437(236～7510)745(260～1550)2～3648(314～786)753(300～1559)>3cm733.5(608～783)680(451～2121)

注：病檢結果提示切緣殘留而磁共振未提示者歸于殘留<1cm。

3討論

眾所周知，腫瘤是否殘存是判斷卵巢癌預后的重要指標之一，而關于腫瘤標志物預測卵巢癌殘存的研究極少。作為卵巢癌新的診斷標志物HE4[6]已逐漸被大家所認知，但是否可以預測卵巢癌手術殘存情況，進而預測生存率，值得進一步深入研究。

2003年，因發現大多數卵巢癌患者過表達HE4，Hellstrom[7]預言該蛋白將成為卵巢癌新的有效血清標志物。2009 年，美國食品與藥物管理局(FDA)批準HE4作為監測上皮性卵巢癌復發或進展的血清腫瘤標志物[8]。Elisabetta Bandiera等[1]分別檢測60例卵巢癌患者，60例子宮內膜異位癥患者，60例卵巢囊腫患者，60例健康對照者的血清HE4、CA125、KLK6、OPN、SMRP的表達水平，結果發現，HE4的診斷價值最高，尤其是在卵巢癌和子宮內膜異位癥的鑒別上明顯優于其他各種檢測指標。Havrilesky 等[9]也得到了類似結果。因此，單獨檢測HE4或聯合檢測CA125可以明顯提高早期卵巢癌的診斷率和疾病監測的準確性。

作為一種基本無創的檢測手段，HE4的特異性及敏感性均較高，可以顯著提高早期卵巢癌的發現率，并降低該病的病死率。王丹丹等[10]研究發現，HE4的表達率與臨床分期、組織分化程度、有無腹腔臟器轉移和有無淋巴結轉移等臨床病理特征顯著相關，意味著隨著病情的進展，分化程度的降低以及臟器或者淋巴結轉移的出現，HE4逐步增高，并呈正相關性，因此推測HE4可能與卵巢癌的進展、侵襲、轉移以及預后等相關。通過連續檢測8例卵巢癌患者血清HE4 和CA125的表達水平，王慜杰等[11]發現有5例患者HE4 比CA125的升高提前了 5～ 8 個月, 提示與 CA125相比，HE4可以更好更早地預測復發。劉倩等[12]隨訪了12例老年卵巢癌術后患者發現術后高HE4水平提示預后較差，且預測能力優于CA125。

我們通過對術前HE4表達水平及術后腫瘤殘留情況的綜合分析比較顯示，術前HE4表達水平與術后腫瘤殘留體積呈顯著相關性。因此，HE4表達水平越高意味著完整切除的可能性越小，且殘存體積往往越大。然而CA125則沒有這種趨勢。因此，HE4 可以作為一種預估手術結果的血清學標志物。但由于本研究中樣本例數較少，且觀察時間短，未對影響手術的其他因素進行進一步地綜合分析，需進一步擴大樣本量動態進行觀察。此外，本研究僅對術前HE4水平和術后腫瘤殘存的關系進行了研究，下一步還可以進一步監測術后、化療后及復發、轉移等情況下HE4水平的變化，探求HE4 能否作為預測復發、轉移的指標。隨著對HE4研究的日益增多及深入，HE4在腫瘤發生、發展過程中的作用將得到進一步闡釋。

4結論

術前HE4值可以預測卵巢癌的手術結果，并與手術殘存體積呈正相關，可以作為評價腫瘤手術切除率的客觀指標。

【參考文獻】

[1]Elisabetta Bandiera, Laura Zanotti, Aline SC,atet.Cancer antigen 125, human epididymis 4,kallikrein 6, osteopontin and soluble mesothelinrelated peptide immunocomplexed with immunoglobulin M in epithelial ovarian cancer diagnosis[J].Clin Chem Lab Med, 2013, 51(9): 1815-1824.

[2]Harter P, Muallem ZM, Buhrmann C,etal. Impact of a structured quality management program on surgical outcome in primary advanced ovarian cancer[J]. Gynecol Oncol Jun1, 2011,121(3):615-619.

[3]Braicua EI, Fotopouloua C, Van Gorpc T,etal. Preoperative HE4 expression in plasma predicts surgical outcome in primary ovarian cancer patients[J]. Gynecologic Oncology,2013,128:245-251.

[4]王術藝，謝永紅.HE4 和 CA125 聯合檢測在卵巢癌手術前后臨床價值評價[J].河北醫藥, 2009,31(5):564-565.

[5]Schummer M，Ng W V，Bumgarner R E，etal． Comparative hybridization of an array of 21，500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas[J]． Gene，1999，238 (2):375-385.

[6]楊佳錦，黃猛.HE4在卵巢癌中的研究進展及臨床應用[J].國際檢驗醫學雜志,2013, 34(9):1112-1124.

[7]Hellstr mI.The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for o-varian carcinoma[J]． Cancer Res，2003，63(13):3695-3700.

[8]Diamandis EP． Cancer biomarkers: can we turn recent failures into success[J] ． J Natl Cancer Inst，2010，102(19):1462-1467.

[9]Havrilesky LJ，Whitehead CM，Rubatt JM，etal． Evaluation of bio-marker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence[J]．Gynecol Oncol，2008，110(3):374-382.

[10] 王丹丹,李燕華,張競.卵巢癌組織中HE4 表達及與其臨床病理因素的關[J]. 實用癌癥雜志,2012,27(6):578-582.

[11] 王慜杰，齊軍，王海，等．人附睪蛋白4與糖類抗原125聯合檢測在卵巢癌診斷中的應用價值[J].中華腫瘤雜志，2011， 33(7)：540-543.

[12] 劉倩，郭?。瓾E4和CA125監測老年卵巢癌轉歸的價值[J]．標記免疫分析與臨床，2011，18(6)：374-379.