咖啡牛奶斑的激光治療進展

顧逸飛　馬剛　綜述　林曉曦　審校

?

咖啡牛奶斑的激光治療進展

顧逸飛馬剛綜述林曉曦審校

【提要】咖啡牛奶斑是一種常見的良性色素紊亂性疾病，發生率為10%～20%；組織病理學顯示，表皮基底層黑素細胞和角化細胞中黑色素增多，而沒有黑素細胞的增殖。激光是目前最常用的治療手段，不同激光療效存在差異，同時又有多種因素影響著治療效果，總體有效率為33%～96%。激光治療后會產生多種副反應，高復發率是治療難點，總復發率為5%～50%，其發生機制尚不明確。

【關鍵詞】咖啡牛奶斑激光復發率

作者單位：200011上海市上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科。

咖啡牛奶斑（Café-au-lait macules，CALMs）是常見的良性色素紊亂性疾病，發生率為10%～20%［1-2］。組織學表現為表皮基底層黑素細胞和角化細胞中黑色素增多，但無黑素細胞的增殖［3］。臨床表現為淡褐色到深褐色孤立或多發的斑塊，直徑1～200 mm不等。多發的斑塊可能與嚴重的綜合征，如Albfight綜合征、Watson綜合征及神經纖維瘤病等有關［4］。

CALMs本身不會導致其他疾病，也無惡變傾向，但這些咖啡色斑塊會影響患者外觀。CALMs的傳統治療手段包括冷凍、磨削和切除等，均有不同程度的效果，但常產生嚴重的不良反應，如永久性色素改變或瘢痕形成等。激光治療，包括銅蒸汽激光［5］、Q開關Nd：YAG激光［6］、Q開關紅寶石激光［7］、Q開關翠綠寶石激光［8-9］、鉺激光［10］和脈沖染料激光［11］等，均被用于治療CALMs，但療效差異巨大，同時也會產生副反應，如瘢痕形成和色素變化。本文就CALMs的激光治療進展進行綜述。

1　各類激光療效分析

1.1Q開關激光

Q開關激光對靶組織的照射時間短于皮膚組織的熱弛豫時間，激光能量瞬間釋放過程在大約百萬分之一秒內完成，黑色素小體內部產生的極度高溫、激光產生的震波損傷和空泡化損傷，使黑素顆粒迅速氣化、破碎，顆粒碎屑一部分直接進入毛細淋巴管中被過濾清除，一部分被巨噬細胞吞噬，經酸性水解酶溶解而排出［12］，病灶組織被熱解消除的同時對周圍正常細胞無破壞作用。

1.1.1Q開關Nd：YAG激光

Nd：YAG激光可發射兩種波長的激光，1 064 nm的紅外光和倍頻模式下532 nm的綠光。

532 nm激光可被黑色和紅色高效吸收。樹葉等［13］對146 例CALMs患者進行532 nm激光治療，痊愈率31.51%，總有效率為73.97%。所有患兒治療后隨訪3～6個月，5例有色素沉著，均于3～6個月內恢復正常；2例有色素脫失；4例因治療間隔超過3個月復發，繼續治療后顏色消退。李朝惠等［14］采用Q開關532 nm激光治療CALMs患者592例，痊愈率54%，總有效率為64%，有148例患者復發，復發率為25%。

Kim等［15］同時采用532 nm和1 064 nm的激光對6例CALMs患者進行隨機對照單盲實驗。結果表明，1 064 nm激光治療區，所有6例皮損的清除率都達到了50%，而532 nm激光治療區，只有4例皮損清除率達到了50%；1 064 nm激光在疼痛感、恢復時間（2～3 h vs 5～7 d）、色素沉著發生率（0%vs 50%）和復發率（17%vs 33%）等方面均優于532 nm激光，表明1 064 nm相比于542 nm可獲得更好的療效。隨后，用低能量Q開關1 064 nm激光治療32例患者的39個斑塊，結果痊愈率54.1%，總有效率為74.4%。6個斑塊出現花斑樣色素減退，有7個皮損出現部分復發，復發率為24.1%。田蕾等［16］用1 064 nm激光治療CALMs患者30例，痊愈率20%，總有效率為60%，未出現色素沉著及瘢痕形成，復發率未提及。

1.1.2Q開關紅寶石激光

Q開關紅寶石激光所發出的激光波長為694 nm，此波長在黑素顆粒的吸收范圍內，同時又是血紅蛋白的吸收低谷。因此，該激光既對黑素顆粒有很好的作用，又對周圍血管的非特異性熱損傷較小。Shimbashi等［7］報道使用Q開關紅寶石激光對12例CALMs患者進行治療，痊愈率為0%，有效率為33%，治療后隨訪平均13.8個月內，有2例患者分別出現了輕微的瘢痕和暫時的色素沉著，50%的患者出現了復發。蔣游暉等［17］報道治療63例CALMs患者，痊愈率31.2%，總有效率為80%，有23例出現不同程度的色素沉著，半年后逐漸消退，復發率未提及。Chan等［18］描述了在33例CALMs單次激光治療3個月后的患者中，采用常規模式紅寶石激光治療患者的復發率（42.4%），低于采用Q開關紅寶石激光治療患者（81.8%）。Tse等［19］對5例CALMs患者同時采用Q開關紅寶石激光與Q開關Nd：YAG 532 nm激光進行治療，采用自身對照以比較兩種激光的療效。單次治療后，紅寶石激光治療區平均皮損清除率（51%）高于532 nm的激光治療區（30%）。

1.1.3Q開關翠綠寶石激光

Q開關翠綠寶石激光波長較長，可以穿透更深，且治療時對周圍組織的損傷較小。Wang等［20］治療CALMs患者709例，治療4次有效率可達50%，痊愈率21.42%，治療后隨訪半年，有20%的病例出現復發。Wang等［21］報道使用Q開關翠綠寶石激光治療CALMs患者48例，痊愈率31.2%，總有效率為54.1%。隨訪發現5例（10.4%）患者出現了部分復發；1例患者出現了色素減退，但在5個月后恢復正常。李雅瓊等［22］對180例CALMs患者進行治療，總有效率達62.78%，術后有10例患者（5.56%）遺留色素沉著，于術后3～6個月消退，無瘢痕發生，但復發率未作報道。Kagami等［9］對28例CALMs患者進行治療，痊愈率7.1%，總有效率為32.1%，復發率未提及。

1.2強脈沖光（IPL）

IPL是以高強度光源經過聚焦和濾過后形成的一種寬譜光，其本質是一種非相干的普通光而非激光。強脈沖光治療儀可以通過濾光片選擇波長，因此具有選擇性的祛色素、使血管閉塞、脫毛和除皺的作用［23］。利用強脈沖光的選擇性光熱分解原理，皮膚中的色素細胞被選擇性吸收、破壞。破壞的色素細胞被組織細胞、淋巴細胞吞噬，隨淋巴代謝，部分形成薄痂自然脫落［24］。李冬妮等［25］治療CALMs患者98例，治愈率59.98%，總有效率96.93%，隨訪期間有4例因治療間隔超過2個月復發，1例治療結束后色斑完全消退，6周后復發且顏色逐漸加深，總復發率為5.10%。Yoshida等［26］使用IPL及維生素D3軟膏治療8例CALMs患者，治療期間每日涂擦軟膏2次，有效率為75%，且在治療后的6個月內無復發，維生素D3軟膏治療CALMs的可能機制為抑制基底層細胞對溴脫氧尿苷的攝取，從而抑制基底層中黑素細胞和角質形成細胞的DNA合成，進而影響角質形成細胞的增殖及黑素細胞與角質形成細胞間的黑素轉運［27］。

1.3鉺激光（Er：YAG）

鉺激光的作用原理是利用皮膚中的水分子對激光的吸收，通過熱效應使照射部位溫度急劇升高而產生汽化損傷表皮及真皮的淺層，同時激活成纖維細胞使膠原蛋白增生和重組。Alora等［10］報道了1例在采用了Q開關紅寶石激光和Q開關倍頻Nd：YAG治療后效果不佳的情況下，使用鉺激光治療的CALMs患者，在治療2次后皮損幾乎完全清除，并在8個月內未見復發。

2　影響療效及復發的因素

不同患者之間的療效差異很大，療效的差異可能與年齡、性別、部位、治療次數、能量等因素有關。

Wang等［21］的研究顯示，療效與年齡沒有相關性。而陳軍等［28］認為，嬰兒組（＜1歲）的有效率高于剛出生組（0～28 d）和幼年組（1～7歲）。Kagami等［9］同樣認為，1歲以內的患兒治療有效率高于1歲以上的患兒。

Wang等［21］的研究表明，男性患者的療效優于女性，可能是由于性激素水平以及CALMs的黑色素細胞上激素受體的差異。這與相關報道［9，28］的研究結果不同，相關報道認為性別與療效差異無統計學相關性。

陳軍等［28］和Kim等［15］的研究結果均表明，皮損位于面部的治療有效率高于皮損位于軀干部。而Kagami等［9］則認為皮損位于面部的療效較差。

陳軍等［28］認為，皮損面積＜2 cm2時治療有效率高，這與Kim等［15］的報道相似，而Wang等［21］則認為兩者無相關性。

李雅瓊等［22］與樹葉等［13］的研究結果表明，治療4～6次的療效優于1～3次治療，且具有顯著性差異。陳軍等［28］認為治療次數與療效呈正相關。而Kagami等［9］則認為療效與治療次數無相關性。

李雅瓊等［22］認為，采用翠綠寶石激光，能量設定為6.6～8.0 J/cm2的有效率高于5～6.5 J/cm2，且差異顯著。陳軍等［28］認為，治療能量與療效呈正相關，在一定范圍內（8.6～9.4 J）提高治療能量，療效越佳。Kilmer等［6］指出，治療能量為2 J/cm2的區域皮損治愈率（40%）要低于治療能量為5 J/cm2的區域皮損治愈率（59%），且差異顯著。

大量文獻表明，不規則的斑塊治療有效率要高于規則斑塊，且療效差異顯著［9，22，28-29］。淺褐色斑塊的療效優于深褐色的斑塊，且差異顯著［22，28］。

3　展望

CALMs是一種良性疾病，主要是外觀問題，除了有效性外，安全性及有無副反應是考量療效的重要標準。激光治療后皮膚即刻出現雪白是能量適宜表現，會在數小時內褪去；明顯的紫癜可能會在其后出現，約持續1周。針狀出血提示激光到達真皮淺層，出血較多或大量皮屑飛濺提示能量過大，可能使真皮深層受損。水皰的產生可能導致暫時或永久的色素減退、皮膚紋理的變化及瘢痕形成。年幼、膚色黑、表皮較薄者能量設定較低，反之則相對較高。治療過頻和能量過大均會導致色素沉著和色素減退的發生，即使采用最佳的治療參數進行治療時，仍會出現炎癥后色素沉著（PIH），可能與激光照射后直接的黑色素刺激有關。近來，有觀點認為激光照射通過上調黑素生成刺激因子的表達，如成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子和干細胞因子，來刺激成纖維細胞的增生，而導致色素沉著。4%氫醌乳膏和嚴格的防曬是預防及改善PIH的重要方法［6，9，12-13，15，30］。治療導致的絕大多數的紫癜、色素沉著、色素缺失，在遠期隨訪中均會消失，只有極少數的色素性改變會持續終生。

CALMs通常會在1年內復發，其機制尚不明確。Kagami等［9］認為，對激光治療的反應，未成熟細胞要比成熟細胞好，但是沒有顯著的組織學特征來區分效果好的和效果差的CALMs。激光治療后愈合期黑素細胞中黑色素合成的激活可能是造成復發的機制［21］，短波長的激光可被黑色素吸收更多的能量并能顯著作用于角化細胞，損傷的角化細胞釋放細胞因子和炎癥遞質，如內皮素-1和α-促黑素細胞激素，可激活黑色細胞，促進黑色素生成。而低能量的1 064 nm激光引起黑素顆粒的碎片化，通過亞光熱能量來減少黑色素小體的數量，而不造成黑素細胞的損傷［15］。同時，長脈沖激光也許能通過影響毛囊黑素細胞來降低復發率［18］。

雖然治療CALMs的激光種類很多，但均無法獲得穩定的、痊愈的療效，治療的安全性、有效率及復發率仍是亟待克服的難點。未來除了對既有激光治療的方式進行改進外，可能還需要全新的治療方式來完全地清除CALMs。

參考文獻

［1］De Schepper S，Boucneau J，Vander Haeghen Y，et al. Cafe-aulait spots in neurofibromatosis type 1 and in healthy control individuals：hyperpigmentation of a different kind［J］？Arch Dermatol Res，2006，297（10）：439-449.

［2］Tekin M，Bodurtha JN，Riccardi VM. Cafe au lait spots：the pediatrician's perspective［J］. Pediatr Rev，2001，22（3）：82-90.

［3］Landau M，Krafchik BR. The diagnostic value of cafe-au-lait macules［J］. J Am Acad Dermatol，1999，40（6 Pt 1）：877-890.

［4］Shah KN. The diagnostic and clinical significance of cafe-au-lait macules［J］. Pediatr Clin North Am，2010，57（5）：1131-1153.

［5］Somyos K，Boonchu K，Somsak K，et al. Copper vapour laser treatment of cafe-au-lait macules［J］. Br J Dermatol，1996，135（6）：964-968.

［6］Kilmer SL，Wheeland RG，Goldberg DJ，et al. Treatment of epidermal pigmented lesions with the frequency doubled Q-switched Nd：YAG laser. A controlled，single-impact，dose-response，multicenter trial ［J］. Arch Dermatol，1994，130（12）：1515-1519.

［7］Shimbashi T，Kamide R，Hashimoto T. Long-term follow-up in treatment of solar lentigo and cafe -au -lait macules with Q -switched ruby laser［J］. Aesthetic Plast Surg，1997，21（6）：445-448.

［8］Moreno-Arias GA，Bulla F，Vilata-Corell JJ，et al. Treatment of widespread segmental nevus spilus by Q-switched alexandrite laser（755 nm，100 nsec）［J］. Dermatol Surg，2001，27（9）：841-843.

［9］Kagami S，Asahina A，Watanabe R，et al. Treatment of 153 Japanese patients with Q-switched alexandrite laser［J］. Lasers Med Sci，2007，22（3）：159-163.

［10］Alora MB，Arndt KA. Treatment of a cafe-au-lait macule with the erbium：YAG laser［J］. J Am Acad Dermatol，2001，45（4）：566-568.

［11］Alster TS. Complete elimination of large cafe-au-lait birthmarks by the 510-nm pulsed dye laser［J］. Plast Reconstr Surg，1995，96 （7）：1660-1664.

［12］Grevelink JM，van Leeuwen RL，Anderson RR，et al. Clinical and histologic responses of congenital melanocytic nevi after single treatment with Q-switched lasers［J］. Arch Dermatol，1997，133（3）：349-353.

［13］樹葉，劉向宇，梁曉婷，等.MedliteC6激光治療幼兒面部咖啡斑146例分析［J］.臨床小兒外科雜志，2013，12（2）：135-137.

［14］李朝惠，程良金，鄧軍，等.調Q開關532nm激光治療咖啡斑的臨床分析［J］.激光雜志，2005，26（2）：93-93.

［15］Kim HR，Ha JM，Park MS，et al. A low-fluence 1064-nm Q-switched neodymium-doped yttrium aluminium garnet laser for the treatment of cafe-au-lait macules［J］. J Am Acad Dermatol，2015，73（3）：477-483.

［16］田蕾，楊淑蘭，張秀麗，等.Q開關1064nm激光治療咖啡斑的臨床初步研究［J］.中國激光醫學雜志，2011，20（2）：116-118.

［17］蔣游暉，陳宏.Q開關紅寶石激光治療皮膚色素性損害的臨床觀察［J］.中國中西氏結合皮膚性病學雜志，2007，6（2）：109-110.

［18］Chan HH，Kono T. The use of lasers and intense pulsed light sources for the treatment of pigmentary lesions［J］. Skin Therapy Lett，2004，9（8）：5-7.

［19］Tse Y，Levine VJ，McClain SA，et al. The removal of cutaneous pigmented lesions with the Q-switched ruby laser and the Q-switched neodymium：yttrium-aluminum-garnet laser. A comparative study［J］. J Dermatol Surg Oncol，1994，20（12）：795-800.

［20］王宏偉，王家璧，劉躍華，等.Q開關紫翠寶石激光治療4 656例色素性皮膚病臨床分析［J］.中國醫學科學院學報，2006，28（2）：202-205.

［21］Wang Y，Qian H，Lu Z，et al. Treatment of cafe au lait macules in Chinese patients with a Q-switched 755-nm alexandrite laser ［J］. J Dermatolog Treat，2012，23（6）：431-436.

［22］李雅瓊，付珊珊，喬蕾穎，等.Q開關翠綠寶石激光治療咖啡斑的療效分析［J］.中國保健營養，2013，23（12）：7084-7085.

［23］王大光，朱文元.強脈沖光在皮膚美容中的應用［J］.臨床皮膚科雜志，2006，35（4）：257-259.

［24］趙小忠，紀彥林，宋顏哲.強脈沖光治療皮膚色素性疾病的臨床觀察［J］.實用美容整形外科雜志，2003，14（6）：288.

［25］李東妮，孫中生，徐翔，等.優化脈沖IPL技術治療咖啡斑98例［J］.中國美容醫學，2007，16（2）：229-230.

［26］Yoshida Y，Sato N，Furumura M，et al. Treatment of pigmented lesions of neurofibromatosis 1 with intense pulsed-radio frequency in combination with topical application of vitamin D3 ointment ［J］. J Dematol，2007，34（4）：227-230.

［27］Nakayama J，Kiryu H，Urabe K，et al. Vitamin D3 analogues improve cafe au lait spots in patients with von Recklinghausen's disease：experimental and clinical studies［J］. Eur J Dermatol，1999，9（3）：202-206．

［28］陳軍，劉健航.Q-開關翠綠寶石激光治療咖啡斑的療效分析［J］.中華皮膚科雜志，2009，42（9）：610-612.

［29］Levy JL，Mordon S，Pizzi-Anselme M. Treatment of individual cafe au lait macules with the Q-switched Nd：YAG：a clinicopathologic correlation［J］. J Cutan Laser Ther，1999，1（4）：217-223.

［30］Shah S，Alster TS. Laser treatment of dark skin：an updated review［J］. Am J Clin Dermatol，2010，11（6）：389-397.

·綜述·

Research Progress of Lasers in Treating CALMs

GU Yifei，MA GANG，LIN Xiaoxi. Department of Plastic and Reconstructive Surgery，Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200011，China. Corresponding author: LIN Xiaoxi（E-mail: linxiaoxi@126.com）.

【Summary】Café-au-lait macules（CALMs）are a benign epidermal hyperpigmentation disorder with an incidence of 10%-20%in the normal population. Histopathologic examinations have shown increased epidermal melanin without melanocytic proliferation. Lasers are the most effective methods to treat CALMs. The efficacies vary and are influenced by multiple factors. Response rates range from 33%to 96%. Adverse effects may turn up after laser treatment. High recurrence rate is the obstacle that can't ignore and the recurrence rates range from 5%to 50%. The mechanism is still unknown.

【Key words】Café-au-lait macules；Laser；Recurrence rate

【中圖分類號】R732.2

【文獻標識碼】B

【文章編號】1673-0364（2016）02-0131-03

通訊作者：林曉曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。

doi：10.3969/j.issn.1673-0364.2016.02.012

收稿日期：（2016年2月27日；修回日期：2016年3月12日）