認知行為療法聯合抗抑郁藥物治療卒中后抑郁的系統評價

李麗君，胡衛疆，高雅坤，陳琦，張寧，王春雪

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是發生于各種類型卒中后的一種嚴重并發癥，至少有33%卒中后的幸存者會受到PSD的影響。PSD會造成患者康復緩慢，是影響患者功能恢復的獨立危險因素[1]，而且還會導致卒中患者心腦血管病事件再發率升高[2]。已有證據顯示PSD患者單純使用抗抑郁藥物在較短的時間內很難達到病情的緩解[3]，而認知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）具有較強的結構性和操作性，研究證明認知行為療法對重度抑郁癥患者具有良好療效[4]，且一般在治療后4周內癥狀就會有明顯的改善[5]。本系統評價旨在評價認知行為療法合并抗抑郁藥物治療對PSD患者的效果，為實施認知行為療法尋找證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準 納入所有發表的中文和英文關于認知行為療法合并抗抑郁劑治療PSD患者的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。納入標準：PSD的診斷需符合中國精神障礙分類與診斷標準或使用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）篩查的抑郁患者[6-7]，且抑郁癥狀出現于卒中后。干預組為在常規抗抑郁藥物治療的基礎上合并認知行為療法的PSD患者，而對照組為單一使用抗抑郁藥物治療的PSD患者。排除標準：①其他心理干預治療方式；②干預組有抗抑郁藥物治療，對照組無抗抑郁藥物治療；③未交代治療師具備心理干預資格或接受過相關培訓；④有抑郁史的PSD患者，或者復發的PSD患者。

1.2 干預措施 認知行為療法主要過程包括：①收集患者的基本信息、建立并保持良好的醫患關系；②向患者介紹認知行為療法的原理和療效，同時查明患者的負性行為方式；③識別負性自動式思想技術；④強化治療要點；⑤家庭作業。

1.3 結局指標 具體結局指標為干預組與對照組組間HAMD評分的比較。神經功能恢復運用簡式Fugl-Meyer運動評分量表。

1.4 文獻檢索 本系統評價檢索了中文／英文公開發表的RCT實驗。以英文關鍵詞“Stroke／Apoplexy／Cerebrovascular accident、Depression、Psychotherapy Intervention、Behavioral Intervention、Cognitive Behavioral therapy、antidepressant”，以中文關鍵詞“卒中／腦卒中／腦血管意外／中風／腦梗死、抑郁、心理干預、認知行為療法、抗抑郁劑”，計算機檢索PubMed（1966-2015）、Cochrane圖書館（1980-2015）、中國知網（1979-2015）、中國生物醫學文獻數據庫（1978-2015）、中文科技期刊數據庫（1989-2015）、萬方數據庫（1998-2015）。

1.5 資料提取和質量評價 兩名評價員經統一培訓后，按統一規范的評價方法獨立評價，初選，交叉核對。如有分歧，則通過討論決定或由第3位研究者協助解決。制定Excel表，進行信息采集。

按Cochrane評價手冊（Cochrane Reviewer Handbook）5.3的質量評價標準，按照以下幾條進行評價：①是否正確進行隨機分配；②是否有分配隱藏方案；③是否用盲法；④是否描述失訪、退出，若有失訪或退出時是否進行意向性治療分析；⑤是否有其他偏倚。若以上5條均滿足為A級；若1條或1條以上為不清楚則為B級；若l條或1條以上為不正確為C級。

1.6 統計學處理 用Revman 5.3軟件進行Meta分析。計量資料用均方差為分析統計量，計數資料用相對危險（relative risk，RR）為分析統計量，兩者均以95%可信區間（confidence interval，CI）表示，以P＜0.05為有差異有顯著性。森林圖圖示內的異質性檢驗的統計量服從χ2分布。有統計學同質性時，用固定效應模型；存在統計學異質性時，用隨機效應模型。

綜合大量文獻發現,溶血現象影響生化檢測項目主要表現在以下幾點:①對肝功能指標影響:研究報道,溶血現象對谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、總蛋白和白蛋白等檢測項目帶來正干擾,而對直接膽紅素和總膽紅素帶來負干擾[4];②對腎功能指標影響:文獻報道,溶血現象對腎功能檢測項目帶來的影響比對肝功能帶來的影響要小,因為溶血后的谷胱甘肽等紅細胞物質可吸收尿酸中的H2 O2;③對血脂血糖指標的影響:目前臨床上檢驗血糖的方法主要為葡萄糖氧化酶聯合H2 O2酶法,但血液樣本溶血后產生的血紅蛋白會不同程度的影響血糖檢測過程中的反應物,從而使得檢測結果出現誤差。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻132篇，其中中文111篇，英文21篇。經過逐步排除，最終納入9篇認知行為療法聯合抗抑郁藥物治療PSD的隨機對照試驗。

2.2 方法學質量評價 根據Cochrane Reviewer Handbook質量評價標準對RCT進行質量評價[8]，結果納入的9篇RCT方法學質量大多為中等。合計A級質量文獻2篇[9-10]，B級質量文獻6篇[11-17]，C級質量文獻1篇[18]。

圖1 認知行為合并抗抑郁藥物組與單用抗抑郁藥物對卒中后抑郁患者抑郁情緒的改善的比較

2.3 認知行為合并抗抑郁藥物效果評價結果

2.3.1 認知行為合并抗抑郁藥物對抑郁評分改善 因納入的各研究間沒有臨床異質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。其中9篇研究提供了HAMD的均值與標準差，根據各研究的不同干預時間，按照不同研究評價HAMD的時間（4周、8周、12周、21周、52周）分為5個亞組分析。整體結果顯示，認知行為干預組比對照組更能有效降低抑郁評分[WMD-2.53，95%CI（-3.21，-1.84），P＜0.001]（圖1）。

其中7篇研究評價了對PSD患者連續干預4周的療效，結果顯示認知行為合并抗抑郁劑的抑郁康復效果優于對照組[WMD-1.42，95%CI（-2.02，-0.78），P＜0.001]。5篇研究評價了對PSD患者連續干預8周療效，結果顯示認知行為合并抗抑郁劑的抑郁康復效果優于對照組[WMD-3.74，95%CI（-5.50，-1.99），P＜0.001]。

2篇研究評價了對PSD患者連續干預12周、21周、52周的長期效果，結果顯示認知行為聯合抗抑郁劑組的抑郁康復效果優于對照組[WMD-1.86，95%CI（-2.55，-1.17），P＜0.001]、[WMD-2.20，95%CI（-3.09，-1.30），P＜0.001]、[WMD-3.73，95%CI（-4.75，-2.70），P＜0.001]。

2.3.2 認知行為合并抗抑郁藥物對運動功能的改善 因納入的各研究間存在臨床異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。共2篇文獻提供Fugl-Meyer運動評分量表的均值與標準差，結果顯示合并認知行為干預組優于對照組[WMD-0.32，95%CI（-0.60，-0.04），P=0.030]，根據各研究的不同干預時間，按照不同研究即刻評價的時間（4周、8周）做亞組分析，結果顯示認知行為干預的第4周與對照組差異無顯著性[WMD-0.19，95%CI（-0.44，0.20），P=0.330]，第8周時認知行為合并抗抑郁劑組的神經康復效果優于對照組[WMD-0.44，95%CI（-0.84，-0.05），P=0.030]（圖2）。

圖2 認知行為合并抗抑郁藥物組與單用抗抑郁藥物對卒中后抑郁患者運動功能的康復的改善比較

3 討論

PSD的具體發病機制目前尚未明確，大多數學者認為PSD是神經生物學因素和社會心理學因素共同作用的結果。卒中破壞了調節情緒的回路、破壞了去甲腎上腺素和5-羥色胺的平衡[18]。另外家庭、社會、心理等多種社會心理學因素也成為PSD發病的誘發因素[19]，卒中導致患者感覺運動障礙、認知和行為的損害，這些損害經常影響患者的日常生活，限制患者的社會活動，PSD患者會將這些損害歸因于卒中，錯誤認知和過低的自我評價導致PSD的發生[20]。認知行為干預主要是依據認知及行為的假設理論，通過改變觀念、思維及行為的方法來幫助改善不良的認知，克服心理問題和不良行為的一種短療程心理療法，幫助患者認識到自己思維和行為上的消極表現，學會控制情緒、了解疾病的知識，認知行為療法是目前對藥物抵抗患者唯一有前景的治療方式，聯合抗抑郁藥物更能發揮其治療作用。

國內外學者對認知行為療法的作用越來越重視。有研究者報道了5例PSD患者進行認知行為療法后療效分析[21]，Kootker等[22]對5例PSD患者認知行為療法聯合抗抑郁藥物進行了隊列研究，闡述了認知行為對患者抑郁癥狀的輔助作用。國內也有多位作者闡述了認知行為療法在護理過程中的應用，證實了其有助于PSD患者焦慮抑郁情緒的改善及神經功能的康復[23-24]。

由于單純使用抗抑郁藥物療效較為緩慢，聯合行為認知療法后在干預的早期即能使病情有明顯緩解，且認知行為療法提高患者對自我健康的識別能力，從而預防抑郁癥的復發[20]，也降低了卒中的復發率。抑郁癥狀的改善也促進了患者的運動功能的恢復及應對日常生活的能力，提高了患者的生活質量。本系統綜述亞組分析結果顯示認知行為療法聯合抗抑郁藥物，不僅在干預的早期即第4周、8周顯著降低了患者的HAMD評分，同時也降低12周、21周、52周時患者HAMD的評分，第8周后對患者的神經功能恢復較對照組有效。

此次Meta分析中，由于所納入的研究數量較少，患者樣本量不大；另外，納入的研究未提及分配隱藏，易發生選擇性偏倚和測量性偏倚；抗抑郁藥物使用劑量不統一，研究對象抑郁程度不同，干預持續時間不統一，方法學上存在異質性；納入研究多數方法學質量為中等，這些可能是導致異質性的原因。

1 胡雪峰，潘信明，張愉.三種治療方法對患者腦卒中后抑郁療效的比較[J].中國民康醫學，2015，27：13-14.

2 G?the F，Enache D，Wahlund LO，et al.Cerebrovascular diseases and depression：epidemiology，mechanisms and treatment[J].Panminerva Med，2012，54：161-170.

3 Hackett ML，Anderson CS，House AO.Management of depression after stroke a systematic review of pharmacological therapies[J].Stroke，2005，36：1098-1103.

4 Wang C，Zhang J，Li J，et al.Attribution retraining group therapy for outpatients with major depression disorder，generalized anxiety disorder，and obsessivecompulsive disorder：a pilot study[J].J Biomed Res，2011，25：348-355.

5 Lewis CC，Simons AD，Kim HK.The role of early symptom trajectories and pretreatment variables in predicting treatment response to cognitive behavioral therapy[J].J Consult Clin Psychol，2012，80：525-534.

6 張通.腦卒中的功能障礙與康復[M].北京：科學技術文獻出版社，2007：693.

7 賈建平.神經病學[M].北京：人民衛生出版社，2008：171.

8 Higgins JP，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions[M].UK:John Wiley &Sons，Ltd：2008.

9 李麗，趙明芳.認知行為療法在腦卒中抑郁癥患者康復過程中的作用[J].蚌埠醫學院學報，2009，34：214-215.

10 Mitchell PH，Veith RC，Becker KJ，et al.Brief psychosocial-behavioral intervention with antidepressant reduces poststroke depression significantly more than usual care with antidepressant：living well with stroke：randomized，controlled trial[J].Stroke，2009，40：3073-3078.

11 鞠樹紅，劉愛寧，蔡力群，等.早期心理干預對腦卒中后抑郁/焦慮患者神經功能康復的影響[J].醫學臨床研究，2008，25：2162-2165.

12 朱詠新，周維智，劉曉紅.臨床心理干預對腦卒中后抑郁癥患者的影響[J].實用醫學雜志，2008，24：1353-1354.

13 婁建偉，梁臨平，賀燕，等.腦卒中后情感障礙的心理干預及帕羅西汀治療的臨床研究[J].臨床神經病學雜志，2008，21：18-20

14 盧競.腦卒中后抑郁癥三種方案治療的對比研究[J].社區醫學雜志，2011，9：48-49.

15 林樂樂，韓月娥.認知行為療法聯合帕羅西汀對腦卒中后抑郁及神經功能康復的影響[J].中國臨床研究，2013，26：1329-1330.

16 賀燕，王昕，相守武，等.藥物聯合心理干預治療卒中后抑郁/焦慮的臨床研究[J].中國實用神經疾病雜志，2006，9：34-35.

17 黃煜，丘熙廉.認知行為療法對伴有抑郁癥狀的腦卒中患者治療的作用[J].國際醫藥衛生導報，2003，9：12-13.

18 黃延焱，吳曉琰，朱珍，等.卒中后伴發抑郁障礙患者的腦磁共振波譜分析研究[J].中華精神科雜志，2005，38：105-108.

19 Bhogal SK，Teasell R，Foley N，et al.Lesion location and poststroke depression：systematic review of the methodological limitations in the literature[J].Stroke，2004，35：794-802.

20 Ayerbe L，Ayis S，Crichton S，et al.The long-term outcomes of depression up to 10 years after stroke;the South London Stroke Register[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2014，85：514-521.

21 Rasquin SM，Van De Sande P，Praamstra AJ，et al.Cognitive-behavioural intervention for depression after stroke：five single case studies on effects and feasibility[J].Neuropsychol Rehabil，2009，19：208-222.

22 Kootker JA，Rasquin SM，Smits P，et al.An augmented cognitive behavioural therapy for treating post-stroke depression：description of a treatment protocol[J].Clin Rehabil，2015，29：833-843.

23 李美蓮，王少娜，鄧淑芬.認知行為干預對腦卒中后抑郁癥患者康復的影響[J].海南醫學，2015，26：775-776.

24 尹芳娟.腦出血康復期患者行認知行為為主的護理干預對焦慮情緒的影響[J].中國醫藥科學，2015，5:101-104.