急性缺血性卒中靜脈應用阿替普酶納入及排除標準的科學聲明（第九部分）美國心臟協會/美國卒中協會致醫療衛生專業人員的聲明

譯者及校譯者：沈東超，王子璇，肖伏龍，張瑋藝，張瀟瀟，張寧，王春雪

（接上期）

27 大面積梗死的ASPECTS評分及三分之一準則

FDA指南中已將大面積梗死的早期CT征象移除（如皮層下水腫，占位效應，中線移位）。之前的FDA指南提出對于這部分患者，應用阿替普酶治療后不良事件風險會增加。在2013版AHA/ASA指南中，如果患者出現缺血的CT征象，可以使用阿替普酶治療，而不用考慮缺血病灶的大小，但同時如果出現CT上低密度病灶，應用阿替普酶治療后可能增加出血風險。如果CT低密度病灶超過大腦中動脈供血區的1/3，則阿替普酶治療為禁忌。

最有挑戰性的一項排除標準為在沒有CT對比增強的情況下，判定缺血的早期CT征象。沒有CT對比增強的情況下，缺血的早期CT征象表現為腦實質的對比度下降（灰白質對比度下降，或與其他組織相比，病灶組織的密度相對降低）或局灶性水腫、占位效應（如由于缺血區腦組織腫脹導致鄰近腦脊液或腦室受壓）。而腫脹的腦組織則代表恢復血供的缺血半暗帶組織。缺血的早期CT征象則代表X線的低衰減區，與腦組織的水攝取量呈負性相關，并可能是缺血性腦組織不可逆損傷的一個指征。目前關于X線低衰減區評價腦組織不可逆缺血性損傷還存在爭議。ECASSⅠ研究首先提出缺血的早期CT征象以及超過大腦中動脈供血1/3的準則。ECASSⅠ的析因分析顯示表現出缺血早期CT征象的腦組織是應用阿替普酶治療的重要預測指標。對于表現出小面積的X線低衰減區（小于大腦中動脈供血區的1/3），阿替普酶治療可使患者獲益（OR3.43，95%CI1.61～7.33）。對于未表現出缺血早期CT征象或X線低衰減區的患者（包括病灶大于大腦中動脈供血區1/3），阿替普酶治療后獲益無顯著性（OR0.41，95%CI0.06～2.7）。ECASSⅠ及ECASSⅡ研究中，如果表現為缺血早期CT征象的腦組織區域大于大腦中動脈供血區的1/3，則阿替普酶治療后顱內自發出血風險增加。在不考慮治療目標的情況下，盡管表現為缺血早期CT征象的腦組織區域大于大腦中動脈供血區的1/3是預后不良的一個指標，ECASSⅡ研究也并未提供這些患者治療后的證據。目前缺乏證據支持對于表現為缺血早期CT征象的腦組織區域大于大腦中動脈供血區1/3的患者阿替普酶治療效果不明顯。但對于這部分患者，由于臨床上阿替普酶應用的限制，因此無法得出具體結果。

在NINDS研究中，CT被用來排除阿替普酶治療前顱內出血。在此項研究中，缺血早期CT征象的腦組織區域大小并不影響患者的入組及選擇性。而缺血早期CT征象的標準為水腫及占位效應。在所有參加研究的人群中，總共有5.2%患者表現此影像學征象。盡管這種影像學征象可能增加溶栓治療后顱內自發出血風險，但研究中并未涉及治療方案的改變。一項更為詳細的NINDS研究的回顧性分析發現，31%患者表現出缺血早期CT征象，系由于缺血早期CT征象的判定標準發生了變化。即便部分患者表現為缺血早期CT征象的腦組織區域大于大腦中動脈供血區1/3，但并未發現缺血早期CT征象與治療方案之間的交互作用。

Alberta早期CT評分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ACPECTS）可以在沒有CT增強掃描的情況下提供系統性、非定量的描述缺血早期腦組織情況。在這個評分系統中，基于功能的不同，將大腦中動脈供血區劃分為10個區域，小的腦組織結構（如內囊、基底節、尾狀核）及大的皮層結構權重相同。在此評分系統中，缺血早期CT征象僅定義為腦實質X線低衰減。

NINDS的析因分析結果顯示，在沒有CT增強的情況下，將ASPECTS評分二分類分為＞7分及≤7分，評分并不影響治療方案。但ASPECTS得分越高（＞7分），死亡率越低。與安慰劑組相比，阿替普酶治療組平均梗死體積是前者的一半（7.8 cm3vs15.2 cm3）。對于ASPECTS評分0～2分伴有缺血早期CT征象的患者，平均梗死體積較大，均超200 cm3。但在NINDS2研究中，這類患者僅占2.6%（608例患者中的16例），因此限制了臨床關聯性。

目前報道的文獻中，并未發現在允許的時間窗內，直接因患者出現缺血早期CT征象而排除阿替普酶治療。而大腦中動脈供血區1/3準則及ASPECTS評分均未顯示出與阿替普酶有明顯交互作用，兩組影像學標準也并未顯示出可以判定患者的預后。對于發病6 h內的急性卒中患者，通過基線的非增強CT判定的缺血早期征象并不是阿替普酶治療的嚴格指征。RCT研究或者未按照缺血早期CT入組患者（如ASPECTS評分0～2）或者將此項指征排除在入組標準之外（如ECASSⅢ研究）；因此關于缺血早期CT在判定阿替普酶治療的安全性和有效性方面缺乏足夠的證據。

27.1 缺血早期CT征象在溶栓治療中的意義

①表現為輕中度的缺血早期CT征象的患者可以接受阿替普酶治療（Ⅰ級推薦；A級證據）。②目前缺乏通過CT低衰減區的嚴重程度及大小判定是否合適進行阿替普酶治療的證據。但對于CT表現為大面積明顯的低衰減區患者不推薦接受阿替普酶治療。無論是否進行溶栓治療，這部分患者預后均不理想，嚴重的低衰減區定義為CT上明顯的低密度影，提示不可逆的缺血性損傷（Ⅲ級推薦；A級證據）。

28 糖尿病出血性視網膜病變或其他眼科疾病

盡管報道較少，眼底出血是阿替普酶治療的并發癥之一。特別是對于伴有糖尿病及糖尿病性眼底病變的患者，阿替普酶治療后出血風險增加。盡管目前缺乏足夠的證據預測風險，但糖尿病性視網膜病變仍作為阿替普酶治療的禁忌證或警告指征。

在FDA關于阿替普酶治療的出血風險中，糖尿病性視網膜病變及其他出血性眼部病變均被列入警告指征中，治療后可能獲得與預期獲益相反的結果。

最新的AHA/ASA關于缺血性卒中的指南及美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/AHA關于急性心肌梗死的指南中均未將糖尿病出血性視網膜病變或其他出血性眼部病變列為阿替普酶的絕對或相對禁忌證。

由于潛在的眼底出血，曾經將糖尿病出血性視網膜病變列為急性心肌梗死患者阿替普酶治療的禁忌證。但目前缺乏足夠的證據支持糖尿病視網膜病變患者溶栓治療后出血風險升高。ACC/AHA 1990版急性心肌梗死指南中，僅有2例患者溶栓治療后出現眼內出血，其中一例患者伴有糖尿病。

目前僅有3項相關研究發表。Chorich等報道了3例急性心肌梗死患者應用阿替普酶或鏈激酶治療后出現眼部出血及眼部并發癥。研究為涉及少數樣本的回顧性研究。在3例眼部出血中，1例為脈絡膜自發性出血，2例為白內障術后及外直肌切除術后眼球周圍眼瞼出血。眼部手術或降低眼內壓力，或減輕視神經卡壓。在3例眼部出血病例中，2例在隨后的2～8周隨訪中出現視覺喪失。Barsam等報道了1例86歲患有糖尿病的急性心肌梗死患者接受阿替普酶治療后出現脈絡膜自發性出血。Khawly等報道了1例67歲心肌梗死心搏驟停搶救后恢復的男性患者，應用阿替普酶治療4 d后出現出血性脈絡膜剝離。后針對眼部出血給予處理，眼科檢查并未發現脈絡膜其他性質的病變。

為了更好地定義有無糖尿病接受阿替普酶治療的心肌梗死患者溶栓治療后眼部出血部位及發生率，Mahaffey等分析了“全球鏈激酶及阿替普酶應用治療冠狀動脈阻塞”（Global Utilization of Streptokinase and Alteplase for Occluded Coronary Arteries，GUSTO）-Ⅰ期研究患者眼部出血的情況。該研究中報道的溶栓治療后眼部出血均為確定的，該研究中的溶栓治療方案為靜脈使用鏈激酶或阿替普酶，或采用逐漸加量方式（首次靜脈注射15 mg，繼以0.75 mg/kg 30 min，再換用0.5 mg/kg 60 min），或采用靜脈輸注方式，1 mg/kg 60 min，此外溶栓治療還配合肝素及阿司匹林治療。研究中共有40 899例患者患有糖尿病及眼部出血。12例患者（0.03%）患有持續性眼部出血，其中1例為持續性眼球出血（視網膜下，跌倒后出現），其余的為眼球外出血（4例為眼球周圍，7例為結膜周圍）。在整個研究人群中，6011例患者（15%）有糖尿病史。對于有糖尿病和無糖尿病的患者，兩組之間眼部出血比例無明顯差異。糖尿病患者眼球內出血風險的95%CI上限為0.05%，無糖尿病患者為0.006%。Mahaffey等認為心肌梗死溶栓治療后眼球出血及眼球內出血并不是常見的并發癥，糖尿病視網膜病變也不應作為溶栓治療的禁忌證。

糖尿病視網膜病變為增生性或非增生性。在增生性糖尿病視網膜病變中，可觀察到新生血管但無出血傾向。在非增生性糖尿病視網膜病變中，可觀察到視網膜微動脈瘤及視網膜點狀出血。對于患有糖尿病視網膜病變的患者，玻璃體積血可能與玻璃體后剝離有關，而玻璃體剝離產生的牽拉力可導致周圍血管的損害。溶栓治療可能增加自發剝離的風險，類似情況還可能會出現在外傷損害破壞眼組織局部結構的完整性，累及微血管。

對于急性卒中患者，快速診斷是否伴有視網膜病變比較困難。患者可能不能配合完成眼底檢查，因為卒中患者可能伴有意識障礙或失語。盡管部分患者先前可能進行過一些眼科檢查，但在快速決策卒中是否需要溶栓治療時先前的診斷結果可能不能及時得到。如果沒有訓練有素的醫師進行完全的眼底檢查（包括散瞳），糖尿病視網膜病變可能會漏診。

而關于卒中或心肌梗死溶栓治療后眼球內出血給眼部造成的結局，目前仍不十分清楚。

然而，盡管阿替普酶治療后可導致眼部出血，但玻璃體內或視網膜下注射阿替普酶，結合玻璃體切割術，可有效提高黃斑出血后的視力。

Ahmad等報道1例急性缺血性卒中的70歲男性患者，由于玻璃體積血，不能接受阿替普酶治療，此種眼部出血為阿替普酶治療的相對禁忌證，此病例的報道引起了相當的反響和討論。Sethi等提出了一個敏感的問題“你是拯救患者的眼還是腦？”Moudgil等指出主要治療腦梗死優先于防治玻璃體積血的進一步惡化；這種抉擇需要綜合患者、家屬及醫師的意見；此外，陳舊性玻璃體積血再出血的風險很小，而業已存在的視網膜病變可能會導致視覺減退。此外，作者指出，為了降低玻璃體再出血的風險，可使用動脈內溶栓及機械取栓的方法。

28.1 結論

急性卒中及心肌梗死溶栓治療后眼部出血及眼球內出血的發生率較低。糖尿病患者此項風險的發生率為0（95%CI0～0.05），非糖尿病患者此項風險的發生率為0.003%（95%CI0～0.006）。對于糖尿病患者溶栓治療后眼球內出血風險的95%CI上限值為0.05%，與急性卒中溶栓治療的獲益呈鮮明對比。對于急性缺血性卒中患者，糖尿病視網膜病變并不是阿替普酶治療的絕對禁忌證。

28.2 糖尿病出血性視網膜病變或其他出血性眼部病變的卒中患者的治療建議

①對于伴有糖尿病出血性視網膜病變或其他出血性眼部病變的急性卒中患者可以推薦進行阿替普酶治療，但必須考慮溶栓治療的獲益以及視網膜出血帶來的風險（Ⅱa級推薦；B級證據）。

29 對早期可疑蛛網膜下腔出血患者的評估

早期FDA的指南指出，對于可疑蛛網膜下腔出血的患者，禁忌使用阿替普酶治療；同樣2013版AHA/ASA指南中也將蛛網膜下腔出血列為阿替普酶治療的排除標準。新的FDA指南中將蛛網膜下腔出血列為阿替普酶治療的排除標準，且不用考慮臨床醫師的選擇或臨床表現。

臨床上，懷疑蛛網膜下腔出血往往病史上首先有雷擊樣頭痛，腰椎穿刺時腦脊液可有黃變。CT證實的蛛網膜下腔出血為溶栓治療的絕對禁忌證。蛛網膜下腔出血提示患者存在動脈瘤可能性大。

Sheth等回顧性分析發現急性卒中患者同時伴有無癥狀性動脈瘤的比例很高。在此研究中，5%患者伴有動脈瘤，在應用阿替普酶治療后顱內出血風險并未提高。上述對阿替普酶治療及顱內無癥狀性未破裂動脈瘤的討論已經很詳盡。與Sheth等回顧的相比，已經破裂的動脈瘤則表現出明顯的結構不穩定性。此外，腰椎穿刺在阿替普酶治療中潛在的價值也應該肯定。對于表現為雷擊樣頭痛而CT檢查陰性的患者，需要進一步行腰椎穿刺排除蛛網膜下腔出血的可能，此外，后續還要進行非侵襲性的血管造影檢查頭顱[計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）或MRA]及MRI檢查。臨床上表現為卒中癥狀的患者，但同時伴有雷擊樣頭痛時，就診流程應進行相應的調整，如果患者頭顱CT平掃陰性，則應進一步進行頭CTA或MRA檢查，而并不是立即進行腰椎穿刺檢查。

表16 以癲癇發作起病的大于5例的卒中接受阿替普酶治療患者的統計

考慮到其他潛在血管損傷的可能性，包括硬腦膜動靜脈瘺、動脈夾層、腦靜脈血栓形成、可逆性腦血管收縮綜合征，血管影像學檢查如CTA或MRA對于決定是否應用阿替普酶治療非常必要。在缺乏血管影像學檢查的情況下，沒有證據支持溶栓是否會增加顱內出血風險。因此，阿替普酶治療在這種情況下看似合理。血管影像學檢查可以更進一步檢查出卒中病因及顱內其他潛在不確定因素。臨床醫師在沒有得到確切的血管影像學檢查的情況下，應綜合考慮，權衡潛在的蛛網膜下腔出血風險及溶栓獲益。

29.1 可疑蛛網膜下腔出血的卒中患者的治療建議

對于臨床表現及輔助檢查證據支持蛛網膜下腔出血的患者，阿替普酶治療為禁忌證（Ⅲ級推薦；C級證據）。

30 根據ECASS Ⅲ試驗檢查患者是否存在擴大時間窗的排除標準

FDA的說明強調應在卒中癥狀出現后3 h內啟動靜脈阿替普酶治療，而2013年AHA/ASA指南則提出在3～4.5 h也可應用。AHA/ASA發布的一項科學建議聲明，推薦對于符合ECASS Ⅲ試驗合格標準的患者，可將其靜脈應用阿替普酶的時間窗擴大至3～4.5 h。在0～3 h靜脈阿替普酶溶栓的排除標準外，3～4.5 h時間窗溶栓的排除標準還包括：年齡＞80歲，使用任何OAC（無論初始INR），初始NIHSS評分＞25分，CT顯示低密度區域超過1/3的MCA供血區，此前有卒中和糖尿病病史。盡管在美國，FDA尚未批準阿替普酶的超時間窗應用，但其已在臨床廣泛應用。在辛辛那提的一項研究中，66例不符合3～4.5 h時間窗溶栓標準的患者原因分別如下：15例年齡＞80歲，3例卒中和糖尿病病史，2例使用OAC，2例NIHSS評分＞25分。總體上，僅有3.4%的急性卒中患者在延長的時間窗內到達救治中心，僅有0.5%的患者能夠達到更為嚴格的3～4.5 h靜脈使用阿替普酶的標準；有0.7%的患者可以達到更為靈活的0～3 h溶栓的入組標準。多項研究已經報道了阿替普酶在0～3 h時間窗內非適應證使用的安全性和有效性，但報道3～4.5 h時間窗內溶栓治療安全性的研究相對很少。

30.1 年齡

此前的研究對不同年齡組使用阿替普酶的安全性進行了探索。前文已經提到了0～3 h時間窗內溶栓的年齡標準。在EPITHET和IST-3研究的匯總分析中，970例年齡＞80歲的受試者在3～6 h時間窗內被隨機分配至應用阿替普酶組或安慰劑組。與年齡≤80歲的患者相比，阿替普酶組和安慰劑組在3個月時獲得良好的結局的可能性并不因年齡而有所差異；然而，阿替普酶組獲得良好結局的OR值與安慰劑組對比差異無顯著性（OR0.97，95%CI0.97～1.30），并且其獲益遠小于0～3 h時間窗內接受治療的患者。但該研究并未給出3～4.5 h時間窗內各年齡組結局的相關數據。僅有兩項其他研究對年齡＞80歲患者在3～4.5 h時間窗接受治療進行了評價。在GWTGStroke數據庫中，1008例年齡＞80歲的受試者在延長的時間窗內接受了靜脈阿替普酶治療，sICH的發生率為8%（年齡＞80歲的受試者在＜3 h時間窗內sICH的發生率為6.7%；P=0.11），19.5%的患者在出院時可自行走動（＜3 h時間窗組為17.7%；P=0.08），21.2%的患者出院后回家（＜3 h時間窗組為20.3%；P=0.41）。一項更小的研究比較了不同年齡分層的超時間窗靜脈應用阿替普酶治療的結局，31例年齡＞80歲的患者中有2例（6.5%）發生了sICH，而160例年齡＜80歲的患者中有6例（4.4%）發生sICH（P=0.64）。上述結果并不令人驚訝，但年齡＞80歲組的患者院內死亡率更高（16.1%vs3.8%；P=0.02）。一項研究探索了除去特定阿替普酶溶栓治療排除標準后的影響，發現若移除3～4.5 h時間窗的治療年齡上限后，符合標準的患者比例將由26%上升至29%。

30.2 NIHSS評分

有關NIHSS評分＞25分的患者接受超時間窗治療的數據非常有限。在GTWG-Stroke分析中，179例符合這一排除標準的患者接受了阿替普酶治療，其中8.4%發生了sICH（＜3 h時間窗組為10.0%；P=0.50），7.8%可以自行走動（＜3 h時間窗組為10.0%；P=0.05），11.7%出院后回家（＜3 h時間窗組為11.5%；P=0.05）。

30.3 使用華法林

在SITS-ISTR和GWTG-Stroke研究中，與阿替普酶相比，華法林于治療與sICH或不良結局的風險增加并無相關性。但研究并未單獨報告基線時使用華法林的患者在3～4.5 h時間窗接受治療的sICH風險。然而，在一項GWTG-Stroke的后續研究中，282例基線時口服應用OAC且INR＜1.7的患者在3～4.5 h時間窗內接受了阿替普酶治療。該組與＜3 h時間窗組的癥狀性腦出血發生率分別為5.7%與6.8%（P=0.49），出院時可自行走動的比率分別為26.6%和24.7%（P=0.53），出院時回家的比率分別為30.5%和26.4%（P=0.38）。在Cronnin等的一項小型研究中，使用華法林組的11例患者中有2例發生sICH（18.2%），而未使用華法林組為3.9%（P=0.09），但兩組的死亡率相近（P=0.49）。

30.4 卒中和糖尿病病史

由于前文中并未提及，且此為阿替普酶在歐洲于0～3 h和3～4.5 h時間窗使用的一項禁忌證，因此伴有卒中病史和糖尿病的卒中患者靜脈使用阿替普酶治療的風險值得進行探討。既往有卒中病史和糖尿病是阿替普酶治療后結局不良的強力預測因素。一些研究還提到了這些患者對溶栓治療反應較差，需聯合使用抗栓治療，且有更高的卒中復發和并發癥發生風險。考慮到這些原因，ECASS Ⅲ試驗排除了同時存在這兩種疾病的患者。在此之后，有多項登記分析為這一亞組患者靜脈應用阿替普酶的安全性和有效性提供了更多的證據。然而，尚無安慰劑對照數據的存在。

在Helsinki卒中登記的1104例進行溶栓的卒中患者中，有26例患者存在卒中病史和糖尿病。在多元分析中，同時有卒中病史及糖尿病與發病后3個月時mRS得分＞2分或sICH并無相關性。一項Madrid的多中心登記納入了24例此前有卒中病史和糖尿病的患者，該研究也未發現合并兩種疾病對應用阿替普酶后的sICH或結局不良風險有所影響。在SITS-EAST分析中，接受超歐洲許可治療的患者中有216例此前有卒中病史和糖尿病。在多元分析中，合并兩種疾病并不是sICH、結局不良或死亡的預測指標。在VISTA中，無糖尿病和既往卒中病史的患者，其結局顯著優于合并兩種疾病的患者。然而，在合并糖尿病與既往卒中病史的患者中，溶栓患者（86例）較未溶栓患者（405例）有獲得良好結局的趨勢（OR1.5，95%CI0.98～2.3）。一項更大的研究比較了SITS-ISTR登記中接受了靜脈阿替普酶的患者與VISTA中的未溶栓患者。在這29 500例患者中，1141例（5.5%）患者同時存在糖尿病和卒中病史。在這一亞組中，通過有序分析得出溶栓患者相較未溶栓患者有更低的mRS得分（OR1.23，95%CI1.00～1.52，P=0.05）。既往有卒中病史/糖尿病與靜脈阿替普酶治療和發病后3個月時的預后并無交互作用。VISTA的一項更新分析對672例（106例接受了阿替普酶治療，566例對照者）合并卒中和糖尿病的患者進行了有序變化分析，經校正年齡和基線時的NIHSS評分后發現，使用阿替普酶與3個月時獲得良好結局的可能性增加相關聯（OR1.5，95%CI1.03～2.18）。

但遺憾的是，這些數據并未給出3～4.5 h時間窗內接受治療患者的具體風險。在GWTGStroke登記中，335例伴有既往卒中病史和糖尿病的患者于3～4.5 h時間窗內靜脈使用了阿替普酶，6.9%發生了sICH（＜3 h時間窗組為4.6%；P=0.08），34.9%出院時可自行走動（＜3 h時間窗組為30.8%；P=0.07），40.3%出院后回家（＜3 h時間窗組為36.9%；P=0.30）。在單中心研究中，14例合并卒中與糖尿病的患者中有1例（7.1%）發生了sICH，而未合并兩種疾病的患者中有8例（4.5%）（P=0.50）。從這些數據中我們可以看出，似乎沒有必要排除合并卒中病史和糖尿病的患者進行靜脈阿替普酶治療，特別是在0～3 h時間窗內。這有很多已發表的數據支持，但對于延長的3～4.5 h時間窗內上述類型患者的治療，仍需要更多的數據。

30.5 擴大的3～4.5h時間窗建議

①推薦對經仔細選擇的符合ECASS Ⅲ試標準并在3～4.5 h時間窗內的患者進行靜脈阿替普酶治療（Ⅰ級推薦；B級證據）。②對于3～4.5 h時間窗內到達的年齡＞80歲的患者，靜脈阿替普酶治療是安全的，并與更為年輕的患者一樣有效（Ⅱa級推薦；B級證據）。③對于3～4.5 h時間窗內到達的使用華法林且INR＜1.7的患者，靜脈阿替普酶治療似乎是安全的，可能是有益的（Ⅱb級推薦；B級證據）。④對于3～4.5 h時間窗內到達的基線評分＞25分的急性卒中患者，靜脈使用阿替普酶的獲益是不確定的（Ⅱb級推薦；C級證據）。⑤對于存在既往卒中病史和糖尿病的急性缺血性卒中患者，在3～4.5 h時間窗內進行靜脈阿替普酶治療與0～3 h時間窗一樣有效，并可能是一種合理的選擇（Ⅱb級推薦；B級證據）。

31 其他話題

31.1 醒后/發作時間不明的卒中

FDA將卒中癥狀出現3 h后定為靜脈應用阿替普酶的禁忌證，而2013年的AHA/ASA指南則聚焦于CT和MRI灌注成像應用于超靜脈阿替普酶溶栓時間窗患者的可能性，以幫助臨床決策的制定。

在不符合阿替普酶治療入組標準的缺血性卒中患者中，發生時間不明者占到24%。這些患者中14%～30%為醒后卒中。有人提出MRI的液體衰減反轉回復（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）序列可用于評價4.5 h內的醒后/發作時間不明的卒中患者。尤其是，缺血性卒中發生數分鐘內，彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）上即可出現高信號，而FLAIR序列上的改變則有延遲。因此，DWI-FLAIR出現不匹配區即可用于區分超急性（＜4.5 h）和急性（＞4.5 h）缺血性卒中。在一項回顧性研究中，130例卒中發生時間已知的患者在癥狀出現12 h內進行了1.5-T MRI掃描，其中63例于癥狀出現后3 h內進行檢查，67例于3 h后進行檢查。使用卒中區域和對側感興趣區的信號強度來計算DWI、FLAIR序列的成像比和表觀擴散系數。FLAIR比率對區分＜3 h和＞3 h卒中的敏感性和特異性均＞90%。但其他研究均未達到如此強有力的敏感性和特異性。

一項研究對94例已知卒中發生的患者，在其癥狀出現12 h內進行了MRI檢查，FLAIR序列陰性用于識別卒中發生時間＜4.5 h的敏感性為46%，特異性為79%，而且信號強度與卒中發生時間并無相關性。在一項多中心觀察性研究中，543例缺血性卒中患者在癥狀發生后12 h內進行了DWI和FLAIR序列的掃描。516例（95%）患者在DWI序列上可見缺血性損傷，271例（50%）患者在FLAIR序列上可見損傷。DWI-FLAIR不匹配用于識別癥狀發生時間＜4.5 h的敏感性為62%，特異性為78%。而且，觀察者內部對識別FLAIR序列缺血性損傷的一致性為中等程度（κ=0.57）。盡管有限的研究嘗試使用MRI和臨床標準來對醒后或癥狀發生時間不明的卒中患者靜脈應用阿替普酶加以篩選，但目前現有的數據仍不充分。

也有研究嘗試基于CT成像對醒后或發生時間不明的卒中患者是否可以靜脈應用阿替普酶進行選擇。17例醒后卒中患者和46例卒中發生時間已知的患者，其CT發現并無差異，但發生時間不明的患者有出現更多低密度的趨勢。在另一項研究中，28例從抵院至最后看上去正常的時間＞4 h的患者在最后看上去正常時的15 h內進行了頭部CT檢查，將其與卒中發生時間已知并在癥狀出現后4 h內進行了CT掃描的68例患者進行比較。醒后組ASPECTS評分8～10分者為89%，對照組為96%（P=0.35）。在一項前瞻性觀察性研究中，676例于癥狀發生24 h內進行掃描的患者，其損傷體積要大于125例發生時間未明的患者，但對131例醒后卒中患者與420例發生時間已知的患者進行比較，兩組的損傷體積、CT灌注不匹配區和顱內大血管損傷差異無顯著性。以上數據說明，醒后卒中更有可能發生于接近醒來時，因此如果在醒后很快即到達醫院，可以考慮對醒后卒中患者靜脈應用阿替普酶。

在一項對醒后卒中的回顧性研究中，28例患者僅接受了靜脈阿替普酶治療，4例患者同時接受了靜脈和動脈內阿替普酶治療，14例患者僅接受了動脈內阿替普酶治療。有2例（4.3%）患者發生了sICH。

盡管治療組醒后卒中患者的死亡率要高于未接受治療的醒后患者組（15%vs0），但將治療組醒后卒中患者與174例于癥狀發生3 h內進行靜脈阿替普酶治療的患者進行比較后發現，兩組的安全性和臨床結局的差異無顯著性。在一項近期的觀察性研究中，醒后卒中進行阿替普酶治療的選擇標準為：①最后看起來正常的時間＜12 h或癥狀出現后＞4.5 h；②最后清醒時無神經功能缺陷并在醒后存在持續性的功能障礙；③急診至醫院；④首次評估時NIHSS評分≥5分；⑤基線CT掃描時無EICs或EICs小于1/3MCA供血區；⑥無使用阿替普酶的絕對禁忌證。在68例接受阿替普酶治療的患者中，2例發生了sICH，該組的總體結局與未接受阿替普酶治療的對照組相似。

總之，對醒后卒中和發生時間未明的卒中患者進行靜脈阿替普酶治療是一項十分火熱的議題。目前正在進行的試驗，如歐洲卒中試驗“基于MRI的醒后卒中溶栓的有效性與安全性：一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（wakeup stroke：a randomized，double-blind，placebo-controlled Trial，WAKE-UP）”和美國國立衛生研究院（National Institute of Health，NIH）/NINDS資助的試驗“MR WITNESS（A Phase Ⅱa Safety Study of Intravenous Thrombolysis with Alteplase in MRISelected Patients）：一項對經MRI選擇的患者進行阿替普酶靜脈溶栓的Ⅱa期安全性研究”，應該會進一步揭示醒后卒中治療方法的安全性和有效性。

31.1.1 對于醒后/發作時間不明的卒中建議

①不推薦對醒后卒中距基線狀態＞3 h或4.5 h的缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級推薦；B級證據）。②不推薦對發生時間不明和（或）癥狀發生時未被覺察且距最終為基線狀態的時間＞3 h或4.5 h的缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級推薦；B級證據）。③不推薦在臨床試驗外，使用影像學標準選擇進行靜脈阿替普酶治療的醒后卒中或癥狀發生時間不明的缺血性卒中患者（Ⅲ級推薦；B級證據）。

31.2 月經期和月經過多

FDA說明和2013年AHA/ASA指南均未對這一風險進行特別說明，但藥物標簽警示了內出血的風險，包括泌尿生殖道出血風險。有關處于月經期或有月經過多病史的女性使用阿替普酶安全性的數據十分有限。2項1995 NINDS阿替普酶試驗并未將處于月經期作為排除標準；在5例接受阿替普酶治療的月經期女性中，1例具有功能異常性陰道出血病史的女性其月經流量增多，出現輕度的低血壓并進行了3 U濃縮紅細胞的輸血。此外，有1例46歲無月經過多病史的女性，治療后出現月經流量增多并進行了2 U濃縮紅細胞輸血的報道；在開始靜脈輸注阿替普酶12 h后，其月經流量恢復正常。這一病例報道的作者對25例因MI或深靜脈血栓接受溶栓藥物治療而處于月經期的女性進行了回顧，發現僅有2例合并應用肝素的患者進行了輸血治療。

31.2.1 對于月經期和月經過多建議

①正處于月經期而沒有月經過多病史的急性缺血性卒中患者可以進行靜脈阿替普酶治療。但應警示女性，阿替普酶治療有增加月經量的風險（Ⅱa級推薦；C級證據）。②對于近期有月經過多病史或存在持續性月經過多但臨床無顯著貧血或低血壓的女性，因為靜脈阿替普酶治療的潛在收益可能高于嚴重出血的風險，可以考慮對其靜脈應用阿替普酶（Ⅱb級推薦；C級證據）。③當有陰道出血病史或存在活動性陰道出血而造成臨床顯著的貧血時，應在決定靜脈應用阿替普酶前緊急咨詢婦產科專家（Ⅱa級推薦；C級證據）。④對處于月經期或有活動性陰道出血而接受阿替普酶治療的患者，應在應用阿替普酶后對陰道出血程度進行24 h監測（Ⅰ級推薦；C級證據）。

31.3 心臟內腫塊

在2項NINDS阿替普酶卒中試驗中，心臟腫塊并不是一項排除標準，目前的AHS/ASA指南也未將其作為排除標準，目前的FDA標識也未對其加以警示或作為禁忌證。我們對文獻進行回顧，發現了兩種與急性缺血性卒中相關的最常見心臟腫塊的溶栓經驗：黏液瘤和彈力纖維瘤。

黏液瘤是最為常見的原發性心臟腫瘤。腫瘤起源自具有神經和內皮分化能力的多能間充質細胞，約80%起自左心房。超過1/4的患者會發生系統性栓塞并經常出現缺血性卒中。瘤栓也可侵犯腦動脈，造成血管破裂或形成動脈瘤，而以腦出血和SAH為首發表現。盡管栓子多來源于黏液瘤組織，但也可能來源于與腫瘤相連的血栓。盡管瘤栓對于纖維蛋白溶解反應較差，但血栓栓子會有反應，有局部動脈應用纖溶治療后血管再通的報道即可說明這一點。目前至少有15例心房黏液瘤患者接受靜脈阿替普酶纖溶治療的報道。其中1例，對比其治療前的磁共振血管成像與治療后的經顱多普勒和導管造影，可見血管再通。15例患者中有2例（13%）在治療后24 h內發生了出血轉化。

乳頭狀彈力纖維瘤是第二常見的良性心臟腫瘤，通常呈現為起自桿狀中央核心的葉狀分支。超過80%的彈力纖維瘤見于心臟瓣膜，通常為心房或二尖瓣，其余的損傷散在貫穿心房和心室。最常見的臨床表現為栓塞引起的卒中或短暫性腦缺血發作。與黏液瘤不同，該疾病對腦血管的侵襲性破壞和腦出血的表現并不常見。栓子可能由腫瘤組織組成或源自于腫瘤處形成的血栓。在1例后循環閉塞的患者中，動脈內纖溶治療使血管部分再通，提示溶解治療可能對一些栓子有效。目前至少有2例報道描述患者靜脈應用阿替普酶后未出現出血并發癥。

31.3.1 對于心臟腫塊建議

①對于存在心臟黏液瘤而缺血性卒中可能導致嚴重致殘者，使用靜脈阿替普酶治療可能是合理的（Ⅱb級推薦；C級證據）。②對于存在乳頭狀彈力纖維瘤而缺血性卒中可能導致嚴重致殘者，使用靜脈阿替普酶治療可能是合理的（Ⅱb級推薦；C級證據）。

31.4 已知或疑似的主動脈弓夾層與頭頸部動脈夾層

FDA的說明中并未提及動脈夾層的相關問題，而2013年AHA/ASA指南則在診斷研究部分中提出治療時應對動脈夾層給予考慮。

美國缺血性卒中標準化治療為在癥狀出現后3 h內進行靜脈阿替普酶治療。然而，對存在升主動脈夾層的患者，靜脈應用阿替普酶可能會誘發夾層破裂。一些急性主動脈夾層患者可出現神經功能缺損，特別是當夾層擴展至頸內動脈時。鮮有文獻對此進行報道，大多數醫生都傾向于避免對主動脈夾層患者進行靜脈阿替普酶治療。急性卒中患者在靜脈應用阿替普酶時，部分患者會出現如側腹痛、胸部和耳部疼痛，或肢端發涼、脈搏消失的表現。進一步的影像學檢查發現這些患者均存在主動脈夾層。幾乎所有的報道都在發現患者存在主動脈夾層時停止了使用阿替普酶。因此，應尋找是否存在放射至背部的胸痛、大汗或低血壓等臨床線索。若臨床懷疑存在主動脈夾層，應在應用阿替普酶前進行胸部X線檢查以發現是否存在縱隔增寬，或進行CT血管造影（頭頸部，并包括主動脈弓）。

因頸動脈夾層造成的卒中，其阿替普酶的使用情況并不十分明確。頸動脈夾層不僅會造成頸內動脈的閉塞/狹窄，也會導致縱向的遠端形成栓子。在瑞士一項有關頸內動脈夾層與阿替普酶應用的大型多中心研究中，研究者對因頸動脈夾層造成的卒中患者與其他原因導致的卒中患者進行了比較。與接受靜脈阿替普酶治療的無頸動脈夾層的患者相比，頸動脈夾層患者進行靜脈阿替普酶治療后恢復良好的概率更低。更低的恢復概率并不是由兩組顱內出血或卒中復發率的不同而造成的。一項針對頸動脈夾層靜脈應用阿替普酶安全性的meta分析發現，頸動脈夾層相關性卒中患者進行溶栓的安全性和結局與全因卒中患者相似，懷疑存在頸動脈夾層不應成為卒中患者進行靜脈阿替普酶治療的排除標準。來自頸動脈夾層與缺血性卒中患者數據庫的數據顯示，在616例因頸動脈夾層導致的卒中患者中，68例（11.0%）患者接受了阿替普酶治療，其中55例（81%）為靜脈應用。溶栓患者的卒中嚴重程度更高（中位NHISS評分16分與3分；P＜0.001），更常見夾層動脈閉塞（66.2%與39.4%；P＜0.001）。然而對卒中嚴重程度和血管閉塞進行校正后，兩個治療組獲得良好結局的可能性的差異無顯著性。作者認為“溶栓與結局不良和癥狀性出血增加均無獨立相關性”。大部分RCT并未將頸動脈夾層視為靜脈阿替普酶治療的禁忌證。

自發性顱內動脈夾層極為罕見，目前僅有＜100例報道。這通常見于伴有纖維肌性發育不良、囊性中央壞死和動脈粥樣硬化的年輕患者。受累患者可出現伴或不伴SAH的缺血性卒中。應將自發性顱內動脈夾層作為頸內動脈狹窄和閉塞的鑒別診斷，特別是對年輕患者。目前的文獻建議：抗凝治療是非出血性顱內動脈夾層的唯一治療手段。

31.4.1 對于已知或疑似的主動脈弓夾層與頭頸部動脈夾層建議

①對已知或懷疑存在主動脈弓夾層的缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療可能是有害的，不予推薦（Ⅲ級推薦；C級證據）。②對發病4.5 h內的已知或懷疑存在顱外頸動脈夾層的缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療是足夠安全的，可予推薦（Ⅱa級推薦；C級證據）。③對與已知或懷疑存在的顱內頸動脈夾層相關的缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療的實用性和出血風險仍不可知、不明確、尚未得到證實（Ⅱb級推薦；C級證據）。

31.5 7 d內硬膜穿刺

FDA說明和2013年AHA/ASA指南均未對硬膜穿刺后靜脈應用阿替普酶的風險做出任何特定的描述。

穿刺后有發生腰椎硬膜外血腫和神經結構受壓的可能，促使穿刺成為靜脈應用阿替普酶的禁忌證。操作信息，包括腦脊液檢測的適應證、操作的次數和使用針頭的規格，可能會提示操作處出血的風險。文獻中有關靜脈阿替普酶治療后出現自發性硬膜外血腫的報道十分有限。但大多數病例報告均描述是在同時應用阿替普酶和肝素后出現了自發性硬膜外血腫。僅有Connolly等在1996年時報道了1例患者在靜脈應用阿替普酶后出現了硬膜外血腫，而并未特別提及是否同時應用了肝素。盡管作者未特別提到肝素的使用，但肝素化是當時許多醫療中心的標準化治療。而且血腫發生于靜脈應用阿替普酶后10 d時。沒有腰椎穿刺或硬膜外麻醉后靜脈應用阿替普酶的報道或文獻存在，然而有肝素化后進行局部穿刺麻醉并出現自發性硬膜外血腫的報道。近期有硬膜穿刺史者絕對禁忌同時應用肝素和阿替普酶。然而，在缺乏數據和病例報道的情況下，不應將硬膜穿刺作為單獨靜脈應用阿替普酶治療的絕對禁忌證。考慮到相對于神經結構，腰椎管的空間仍比較充裕，血腫積累至足夠大的體積以促使出現神經功能缺損的可能性不大。總之，臨床醫師必須權衡首次腰椎穿刺的適應證和溶栓的可能獲益。

31.5.1 對于7 d內硬膜穿刺建議

①即使急性缺血性卒中患者在此前7 d內進行過腰椎穿刺，也可考慮對其進行靜脈阿替普酶治療（Ⅱb級推薦；C級證據）。