尿酸與腦梗死相關性研究進展

王美　宋玉強

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尿酸與腦梗死相關性研究進展

王美宋玉強

腦血管病的發病率隨著人口老齡化的增加和人們生活方式的改變而呈現不斷攀升的趨勢,其中缺血性腦卒中發病率明顯上升[1],因此研究腦梗死的危險因素并找出關鍵靶點進行干預，把預防窗口前移已成為當今的焦點。近幾年流行病學及國內外多數研究認為，高尿酸血癥是急性腦梗死的危險因素之一[2]。但最新的研究發現血尿酸還扮演著另一個角色—抗氧化劑，尿酸是一種水溶性抗氧化劑、強大的氧自由基清除劑，尿酸對腦血管疾病的作用可能具有兩面性:一方面它可以促進炎癥反應, 有利于血管內皮細胞增殖,而另一方面有具有抗炎作用，具有抗動脈粥樣硬化作用。血尿酸的這種雙重角色現象掀起了學者們對血尿酸的研究熱潮，血尿酸在什么環境下充當什么樣的角色成為研究熱點。

1　高尿酸血癥的診斷

尿酸作為嘌呤代謝的終產物,尿酸主要由細胞代謝分解的核酸、其他嘌呤類化合物及食物中的嘌呤經酶的作用分解而來。人體中尿酸80%來源于內源性嘌呤代謝,而僅20%來源于富含嘌呤或核酸蛋白食物。正常人血漿中尿酸含量為0.12～0.36 mmol/L,男性略高于女性。目前國內相對統一認為高尿酸血癥診斷標準：正常嘌呤飲食狀態下非同日2次空腹血尿酸水平男>420 umol/L或女>360 umol/L，可診斷為高尿酸血癥[3]。

2　高尿酸血癥增加腦梗死患病風險的機制

2.1血尿酸在特定條件下促進炎性反應及氧化

研究發現當尿酸處于疏水環境中則可激活某些促炎性反應及氧化途徑。所涉及的機制有(1)激活血管緊張素系統(RAS)：sanchez—Lozada等[4]利用尿酸氧化酶抑制劑氧嗪酸誘導高尿酸血癥大鼠模型，結果表明血清尿酸升高激活了血管內皮細胞NADPH氧化酶亞單位NOX4，促進了腎內氧化應激，增加了血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的表達，降低了一氧化氮的生物活性；(2)促進活性氧簇(ROS)的生成：ROS是體內氧化應激的主要來源之一，黃嘌呤氧化還原酶(XOR)和還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶是血管內皮細胞產生ROS的主要酶。在嘌呤代謝過程中XOR催化黃嘌呤生成尿酸，同時產生O2-(·OH)等。血尿酸生成的同時刺激內皮細胞NADPH氧化酶增加ROS的生成[4]；(3)促進炎性因子釋放：尿酸可激活白細胞對內皮細胞的黏附，并與體內一系列炎性因子水平呈正相關，可溶性尿酸可刺激機體單核細胞產生炎性介質腫瘤壞死因子a和白細胞介素6等。

血尿酸升高時的這種促炎性反應及促氧化機制可以導致腦細胞膜上的脂質發生過氧化反應，而且在腦梗死急性期參與腦組織損傷的級聯反應，是高尿酸血癥致腦梗死的機制之一。

2.2高尿酸血癥促進血栓形成

尿酸是一種弱酸，水溶性較差，當血尿酸的濃度超過480 umo1/L時可以形成尿酸結晶，沉積于血管內膜，引起局部炎癥反應,直接損傷血管內膜及激活血小板，促進血小板黏附、聚集，在血栓形成早期促使血小板血栓形成[5]；同時，尿酸還可以使血漿蛋白與紅細胞靜電排斥力降低，蛋白在紅細胞表面的吸附增強；同時，在ROS的作用下紅細胞膜上的脂質發生過氧化反應，紅細胞變形能力降低，全血黏度增高，均可促進血栓的形成[4]。

2.3高尿酸血癥導致動脈粥樣硬化發生

血尿酸升高促進動脈粥樣硬化發生的可能機制有(1)損傷血管內皮功能：尿酸合成過程中產生超氧陰離子，高濃度的一氧化氮與氧化應激條件下產生過量的超氧陰離子自由基反應，生成過氧亞硝基陰離子，它作為強氧化劑損傷血管內皮，尿酸微結晶容易析出，沉積于血管壁，因其局部炎性反應，直接損傷血管內膜，也可降低一氧化氮的產生，損傷血管內皮功能[5]；(2)平滑肌細胞增生：尿酸通過有機陰離子轉運體進入平滑肌細胞，改變細胞內氧化還原作用，激活絲裂原活化蛋白激酶、核轉錄因子等細胞內信號傳導系統，激活補體，刺激中性粒細胞釋放蛋白酶和氧化劑，刺激肥大細胞，激活血小板，促進血小板聚集和血栓形成，促使細胞因子合成增多，從而刺激血管平滑肌細胞的增殖[6]。內皮細胞及平滑肌細胞是動脈粥樣硬化斑塊中重要的細胞成分，內皮細胞功能的損傷、平滑肌細胞的增殖和遷移是動脈粥樣硬化形成和發展的重要環節之一。故高水平的血尿酸可能會促進動脈粥樣硬化發生，增大患者發生腦梗死的危險性。

2.4高尿酸血癥促進高血壓病的發生

血尿酸的升高致高血壓病的機制可能與氧化應激、內皮功能紊亂、激活RAS系統有關[7]。尿酸首先激活RAS系統并抑制NO，從而導致系統血管阻力增加，繼之尿酸介導腎臟入球小動脈血管病變而后引起鈉敏感性高血壓病。有學者提出，高尿酸血癥與高血壓病有密切聯系[8]。在青少年高血壓病或高血壓病早期降低血尿酸或別嘌呤醇可降低血壓[9-10]。Gaffo等[11]分析了血清尿酸水平是否與青年人高血壓病的發病率存在相關性，結果顯示男性青年人血清尿酸水平達到345 umol/L(5.8 mg/dL)、青年女性血清尿酸水平超過214 umol/L時其發生高血壓的風險逐漸升高，其中青年男性尿酸水平每增加1 mg/dL，其發生高血壓時的風險則增加25%。可見血尿酸的升高與高血壓時關系密切。

2.5高尿酸血癥導致代謝紊亂

由于高尿酸血癥常常與高血壓時、肥胖、血脂異常、糖尿病等同時存在，均為胰島素抵抗引發的代謝綜合征的風險因子。這些因素綜合作用于動脈致其粥樣硬化。血尿酸水平與三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白的水平呈明顯正相關[12]。

高同型半胱氨酸血癥目前已經被確定為腦血管疾病的獨立危險因素，從高尿酸血癥及高同型半胱氨酸血癥致腦血管疾病的病理機制出發，會發現兩者有較高的相似度，兩者在致腦血管疾病上可能具有協同作用，并且也有實驗表明血尿酸及血同型半胱氨酸均高的患者的血管狹窄率較兩者單獨增高時血管狹窄率明顯升高[13]。

Inouek等[14]研究顯示，伴有血尿酸升高的空腹血糖受損患者發生糖尿病的風險將增加13倍。也有研究顯示高尿酸血癥是2型糖尿病發生的獨立危險因素[15]。

上述各種代謝變化可能互為因果或協同效應，并可能通過這些因素的綜合作用而影響腦卒中的發生，明顯增加了腦血管病的風險。

3　血尿酸的抗氧化和腦保護角色

3.1尿酸的抗氧化作用機制

(1)尿酸可協同清除部分氧自由基。Spitsin等[16]研究發現，在血漿中尿酸與抗氧化劑協同發揮抗氧化的作用,清除自由基,保護機體重要細胞成分；(2)尿酸與超氧化氮(ONOO-)的反應。尿酸可與ONOO-反應生成穩定的一氧化氮供體,降低ONOO-介導的組織損傷,并發揮內皮非依賴的血管舒張反應[17],但尿酸的抗氧化作用也有局限性。Kuzkaya等[18]報道尿酸清除細胞間隙中ONOO-是在組織中部分抗氧化劑協同作用的基礎上,而且尿酸對細胞間隙中的過氧化基團完全沒有清除能力。尿酸的局限性抗氧化作用還表現在其僅能作用于細胞外,并不能清除細胞內的氧自由基；(3)尿酸具有抗脂質過氧化的作用。Snatos等[19]研究發現脂質過氧化反應可被一定濃度的尿酸所拮抗。

3.2尿酸的腦保護角色

部分學者發現在一些神經退行性疾病中血尿酸是一種保護性物質，可以改善神經發育及功能[20]。現在對于血尿酸作為抗氧化劑及腦保護物質，許多學者做了大量相關性研究：

3.2.1尿酸是一種天然抗氧化劑，理論上對梗死灶周圍缺血性腦組織的超氧化損傷有保護作用。為了證實這種推測，Yu等[21]分別在體內和體外兩種條件下觀察尿酸對缺血神經元的影響。該實驗分別從體內和體外實驗證實了尿酸對缺血神經元保護作用。

3.2.2尿酸是一種單線態氧和自由基清除劑。尿酸具有清除羥自由基、超氧陰離子和單態氧的功能，防止細胞外超氧化物歧化酶的降解，抑制活性氧引發的一系列氧化應激損傷。Strasak等[22]研究認為，尿酸可清除體內2/3的自由基。在急性腦梗死氧化應激時尿酸可清除自由基、螯合過渡金屬離子和阻斷一氧化氮與過氧化陰離子反應，保護細胞蛋白的酪氨酸硝基化，阻止超氧化物歧化酶的降解。也有研究認為，血尿酸是通過維持血管內皮一氧化氮合酶的活性來保護血管內皮功能，從而減少腦梗死患者的氧化應激損傷，保護缺血半暗帶的細胞而起到神經保護作用[23]。

3.2.3早期國內外流行病學研究表明，不同途徑增加血尿酸水平可降低帕金森病的發病風險[24-25]。由此可見血尿酸發揮了神經保護作用。

3.2.4近年來愈來愈多的腦梗死患者獲得超早期溶栓治療的機會，高尿酸血癥對患者溶栓治療效果的影響逐漸受到關注。尿酸是具有神經保護的抗氧化劑，可改善急性腦梗死患者溶栓治療中阿替普酶的療效[21]。Chamorro等[26]在西班牙腦卒中中心進行了關于尿酸應用的安全性及有效性的隨機雙盲臨床研究，將尿酸聯合重組組織型纖維蛋白酶激活劑(rt—PA)用于缺血性腦梗死發生4.5 h內的患者，結果顯示急性缺血性腦梗死患者在發病4.5 h內及在rt-PA標準溶栓治療的同時加用尿酸可能會降低急性腦梗死患者致殘率，從整體看加用尿酸的治療仍有獲益的趨勢，而且尿酸臨床應用的安全性已經得到證實。因而,尿酸應用于臨床還需更進一步評估其有效性。Amaro等[23]在巴塞羅那市一家醫院的腦卒中中心前瞻性登記研究入選317例經過使用阿替普酶溶栓治療的患者，發現高血尿酸水平患者更容易在發病的90 d獲得良好的預后mRS評分。血尿酸水平在5.8 mg/dL (345 umo1/L)左右的患者結局良好率較血尿酸在5.2 mg/dL (309 umo1/L)者高，在此范圍內血尿酸水平與患者梗死面積呈負相關，提示高血尿酸水平患者腦梗死體積較小。

3.2.5有研究結果顯示入院時尿酸水平和出院結局不良發生率之間呈現近U型關系，尿酸水平在297～351 umol/L區間時出院結局不良的危險性較低，在血尿酸較低及較高水平時出院結局不良危險性較高[27]。由此可見血尿酸維持在345 umol/L時腦梗死患者的出院結局不良率較低。

4　高尿酸血癥對腦梗死患者預后的影響

臨床上關于高尿酸血癥對腦梗死患者的預后會產生怎樣的影響一直存在爭議。一方面認為，高尿酸血癥可能增加腦梗死的風險并導致預后不良。Karagiannis等[28]在一項探討高尿酸血癥對腦卒中患者預后影響的研究中發現高尿酸水平是患者早期死亡的獨立危險因素。一項來自波蘭的僅有43例患者的研究也觀察到相似的結果，顯示高尿酸血癥的腦梗死患者預后差[29]。因而，高尿酸血癥應當引起臨床醫生的足夠重視，在臨床工作中應采取積極、有效的措施監測和控制高尿酸血癥。

然而Brouns等[30]在一項收錄了199例腦梗死患者的研究中發現第1周血尿酸水平下降程度與患者局灶性神經功能缺損的嚴重程度、腦梗死體積大小以及不良的預后呈正相關，提示患者的血清高尿酸水平對腦梗死周圍缺血組織有保護作用。

對于尿酸與腦梗死預后之間的關系有著近似于矛盾的兩種結論，一些學者描述的尿酸水平與心血管事件關系的“J”形學說[31]認為在濃度較低時尿酸作為抗氧自由基的腦保護作用才顯現出來，而在較高濃度特別是周圍環境維生素C水平較低時尿酸作為氧自由基前體的作用就會顯現，就得到相反的結果。由此可以解釋尿酸對缺血性腦卒中相互矛盾的雙重影響。

5　展　望

綜上所述，血尿酸對急性腦梗死發病及預后的影響仍存在爭議,需要大量的研究來明確血尿酸在急性腦梗死時所起的作用、血尿酸在何種范圍內對人體最有利及急性腦梗死早期對血尿酸的干預能否讓患者獲益。尿酸也許是特定條件下的氧化劑及抗氧化劑。血尿酸特定水平的抗氧化劑作用值得更深入地研究。尿酸對腦梗死的保護作用，最終需要得到臨床證實。如何使其在特定條件下發揮對病情和治療有利的作用，將對腦梗死的治療及二級預防有著重大意義，可能會更好地改善腦梗死患者的預后，關于尿酸用于腦梗死治療的安全性和有效性,期待進一步的臨床研究能給我們提供更充分的依據。降低血清尿酸水平后是否可以預防腦梗死的復發將會是我們下一步研究的重點。

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(2016-03-19收稿)

255400山東省淄博市臨淄區人民醫院神經內科一病區(王美)；山東省青島大學附屬醫院神經內科[宋玉強(通信作者)]

R743

A

1007-0478(2016)05-0373-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.05.020