艾地苯醌聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的療效觀察

作者單位：510170 廣州，廣州醫(yī)學(xué)院荔灣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(蔡鳴凡)；510170 廣州，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(周亮)

艾地苯醌聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的療效觀察

蔡鳴凡周亮

【摘要】目的探討艾地苯醌聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的臨床療效。方法收集153例血管性癡呆患者，隨機(jī)分為3組各51例，3組患者在降糖、調(diào)脂、降壓治療的基礎(chǔ)上，分別應(yīng)用艾地苯醌、尼莫地平和兩藥聯(lián)合治療，療程3個(gè)月，應(yīng)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表(MoCA)、日常生活活動(dòng)量表(ADL)評(píng)價(jià)3組療效。結(jié)果療程結(jié)束后，3組MMSE、MoCA評(píng)分均明顯高于治療前(P<0.05)，ADL評(píng)分則明顯低于治療前(P<0.05)。治療后艾地苯醌組和尼莫地平組MMSE、MoCA、ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合用藥組MMSE、MoCA評(píng)分均明顯高于其他2組(P均<0.05)，ADL評(píng)分則明顯低于其他2組(P<0.05)。聯(lián)合用藥組、尼莫地平組分別有2、1例患者應(yīng)用尼莫地平后出現(xiàn)面部紅熱、血壓下降，調(diào)整降壓藥后好轉(zhuǎn)。結(jié)論艾地苯醌和尼莫地平改善血管性癡呆患者的療效相近，兩藥聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。

【關(guān)鍵詞】血管性癡呆；艾地苯醌；尼莫地平；認(rèn)知能力

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.07.012

Abstract【】ObjectiveTo explore the clinical efficacy of idebenone combined with nimodipine in the treatment of vascular dementia. MethodsA total of 153 patients with vascular dementia were randomized into three groups with 51 patients in each group. In addition to conventional therapies for the control of blood glucose, lipid levels, and blood pressure, the patients in the three groups were treated with idebenone, nimodipine, or a combination therapy of idebenone and nimodipine for three months. The efficacy in patients of the three groups was evaluated using the Mini Mental State Examination (MMSE), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), and the Activity of Daily Living Scale (ADL). ResultsAfter three months of treatment, the MMSE and MoCA scores of the patients in the three groups were all significantly higher than the corresponding pre-treatment scores(P<0.05), while the ADL scores were markedly lower than the scores before treatment (P<0.05). No statistically significant differences in the MMSE, MoCA, and ADL scores were observed between the idebenone group and the nimodipine group after treatment(P<0.05). The MMSE and MoCA scores of the combination therapy group were significantly higher than the scores of the other two groups (P<0.05), while the ADL score of the combination therapy group was significantly lower than that of the other two groups (P<0.05). Two patients in the combination therapy group and one patient in the nimodipine group exhibited facial flushing and a blood pressure drop after taking nimodipine, which was relieved after adjustment of the antihypertensive medication. ConclusionIdebenone and Nimodipine show comparable efficacy in the treatment of patients with vascular dementia, while a combination therapy of these two drugs exhibit better efficacy.

收稿日期：(2015-05-12)

Clinical efficacy of idebenone combined with nimodipine in the treatment of vascular dementiaCaiMingfan,ZhouLiang.LiwanHospitalofGuangzhouMedicalCollege，Guangzhou510170,China

【Key words】Vascular dementia; Idebenone; Nimodipine; Cognition

血管性癡呆是因腦缺血性卒中、出血性卒中及缺血、缺氧等腦血管疾病導(dǎo)致的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征，是繼阿爾茨海默病后的又一常見(jiàn)癡呆類型。近年來(lái)，隨著腦血管病發(fā)病率的上升，血管性癡呆的發(fā)病率也不斷上升，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。該病如能在早期有效治療可獲治愈，是目前唯一可防、可治的癡呆[1]。艾地苯醌是一種輔酶Q10類似物，有較好的抗氧化作用，對(duì)大腦缺氧、缺血時(shí)的能量代謝具有良好的改善作用[2]。尼莫地平是二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，不僅具有改善腦供血及腦代謝的功效，還作用于神經(jīng)元，對(duì)腦神經(jīng)具有保護(hù)作用[3]。本研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照方法，評(píng)價(jià)單獨(dú)應(yīng)用艾地苯醌或尼莫地平以及聯(lián)合應(yīng)用兩藥治療血管性癡呆的療效及安全性，旨在為日后合理用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2012年4月至2013年7月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的153例血管性癡呆患者，均經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)存在多發(fā)性腦梗死、腦關(guān)鍵部位梗死、廣泛腦白質(zhì)脫髓鞘改變等腦血管病證據(jù)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)《精神疾病與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版中血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有腦卒中病史且經(jīng)影像學(xué)(CT或MRI)證實(shí)病灶者[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)缺陷癥狀嚴(yán)重且無(wú)法配合評(píng)分者，心源性腦栓塞者、惡性腫瘤患者、活動(dòng)性消化道潰瘍者，有艾地苯醌和尼莫地平禁忌證者。男82例，女71例，年齡54歲～73歲，中位年齡62歲。既往腦栓塞59例，腦出血57例，復(fù)合型腦卒中37例，患者入院距腦卒中4～21個(gè)月，平均(12.4±4.1)個(gè)月。153例患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為3組，分別記為艾地苯醌組、尼莫地平組和聯(lián)合用藥組，每組各51例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，治療方案征得患者或其監(jiān)護(hù)人知情同意。

二、抗癡呆治療方案

3組患者抗癡呆治療期間禁止應(yīng)用其他促進(jìn)智力及抗癡呆藥物，同時(shí)接受降糖、降壓、調(diào)脂等基礎(chǔ)治療。艾地苯醌組患者口服艾地苯醌30 mg(海王藥業(yè))，每日3次；尼莫地平組患者口服尼莫地平40 mg(亞寶藥業(yè))，每日3次；聯(lián)合用藥組患者同時(shí)口服艾地苯醌和尼莫地平，劑量同單獨(dú)用藥組。3組療程均為3個(gè)月。

三、觀察指標(biāo)

1. 臨床療效

治療3個(gè)月后應(yīng)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表(MoCA)、日常生活活動(dòng)量表(ADL)評(píng)價(jià)臨床療效。MMSE為檢查患者的定向力、語(yǔ)言能力、記憶力、注意計(jì)算力、視空間能力，共30項(xiàng)，分值0～30分，MMSE分值越高提示認(rèn)知能力越好。MoCA為評(píng)價(jià)患者的注意和集中、記憶、語(yǔ)言、執(zhí)行能力、抽象思維、視空間結(jié)構(gòu)技能、定向力和計(jì)算力，共14項(xiàng)，分值0～30分，MoCA分值越高提示認(rèn)知能力越好。ADL為評(píng)價(jià)患者日常生活能力，共20項(xiàng)，每項(xiàng)4個(gè)級(jí)別，完全可以做記1分，有些困難但自己尚能完成記2分，需要幫助記3分，根本沒(méi)法做記4分，分值20～80分，分值越高提示日常生活能力越差。

2. 安全性評(píng)價(jià)

治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的肝、腎功能變化，記錄治療期間不良事件的發(fā)生情況、腦血管病復(fù)發(fā)情況及各種檢查異常情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、3組血管性癡呆患者的基線資料比較

3組血管性癡呆患者的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　3組血管性癡呆患者的基線資料比較

二、3組血管性癡呆患者的臨床療效比較

3組患者均完成療程。治療3個(gè)月后，3組患者M(jìn)MSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均明顯高于治療前評(píng)分，ADL評(píng)分則明顯低于治療前評(píng)分(P均<0.05)。治療后，艾地苯醌組與尼莫地平組MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分與ADL評(píng)分組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合用藥組MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均明顯高于艾地苯醌組與尼莫地平組，ADL評(píng)分則明顯低于其他2組(P均<0.05)，見(jiàn)表2。

表2　治療前后3組血管性癡呆患者的臨床療效評(píng)分比較 ± s)　分

注：治療后艾地苯醌組與尼莫地平組比較，MMSE評(píng)分t=0.340、P=0.735，MoCA評(píng)分t=0.561、P=0.576，ADL評(píng)分t=0.938、P=0.351；治療后聯(lián)合用藥組與艾地苯醌組比較，MMSE評(píng)分t=2.194、P=0.031，MoCA評(píng)分t=2.904、P=0.005，ADL評(píng)分t=2.920、P=0.004； 治療后聯(lián)合用藥組與尼莫地平組比較，MMSE評(píng)分t=2.019、P=0.046，MoCA評(píng)分t=3.633、P=0.001，ADL評(píng)分t=2.049、P=0.043

三、安全性評(píng)價(jià)

治療期間聯(lián)合用藥組、尼莫地平組分別有2例、1例患者應(yīng)用尼莫地平后出現(xiàn)面部紅熱、血壓下降，調(diào)整降壓藥后好轉(zhuǎn)，其余患者均未見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常或腦血管病復(fù)發(fā)。

討論

在我國(guó)60歲以上人群中血管性癡呆的患病率為3.2%，北方地區(qū)患病率略高于南方地區(qū)[5]。血管性癡呆的病理學(xué)特征有多發(fā)性梗死，小血管性、低灌注性梗死，關(guān)鍵部位梗死及心源性梗死等多種類型[6]。其發(fā)病機(jī)制主要有膽堿能傳導(dǎo)通路受損、腦血管周?chē)窠?jīng)支配、神經(jīng)元間接觸點(diǎn)至突觸的改變、膽堿能神經(jīng)末梢的丟失、細(xì)胞和分子機(jī)制以及細(xì)胞凋亡、自由基和炎性機(jī)制等。腦組織缺氧時(shí)，局部會(huì)形成大量的超氧化物、過(guò)氧化氫及自由基，這些過(guò)氧化物及自由基可損害線粒體膜。不飽和脂肪酸是脂質(zhì)過(guò)氧化及自由基連鎖反應(yīng)的底物，極易受到缺氧導(dǎo)致的一系列連鎖反應(yīng)的攻擊，導(dǎo)致膜通透性增加，釋放興奮性遞質(zhì)，多種生物酶失活，發(fā)生細(xì)胞毒性水腫，溶酶體膜裂解，使神經(jīng)元自溶。有學(xué)者在大鼠血管性癡呆模型中發(fā)現(xiàn)大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元大量凋亡，認(rèn)為血管性癡呆的病理基礎(chǔ)可能是海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的大量凋亡所致[7]。

血管性癡呆的治療包括預(yù)防性治療及對(duì)癥治療，預(yù)防主要是控制高血壓、高血糖、高血脂，積極治療心臟疾病，調(diào)整飲食，控制體質(zhì)量，體育鍛煉等。對(duì)癥治療主要是應(yīng)用N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、抗自由基代謝藥、促進(jìn)腦代謝藥物等進(jìn)行治療，多項(xiàng)研究顯示膽堿酯酶抑制劑及N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑在血管性癡呆治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最為充分[8-9]。本研究所選藥物艾地苯醌為輔酶Q10類似物，是一種腦能量代謝改善劑。輔酶Q10具有清除自由基，保護(hù)線粒體免受過(guò)氧化損害，提高生物氧化效率，穩(wěn)定線粒體膜等作用，可改善機(jī)體多種病理狀態(tài)，維持機(jī)體正常生理功能。艾地苯醌結(jié)構(gòu)側(cè)鏈中無(wú)輔酶Q10的異戊二烯單元，而是在側(cè)鏈末端增加了一個(gè)醇羥基，使其更易透過(guò)生物膜，增強(qiáng)了抗氧化作用，參與ATP的生成及線粒體中的氧化磷酸化，穩(wěn)定線粒體膜，提高機(jī)體組織細(xì)胞能量生產(chǎn)效率，其抗氧化作用強(qiáng)于輔酶Q10[10]。本研究顯示，在應(yīng)用艾地苯醌治療后，血管性癡呆患者的MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均明顯高于治療前，ADL評(píng)分較治療前明顯下降，顯示艾地苯醌對(duì)患者認(rèn)知功能及日常生活能力有改善作用。研究中應(yīng)用的另一藥物尼莫地平是二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，脂溶性高，可迅速透過(guò)血腦屏障，與腦血管鈣離子通道相關(guān)受體選擇性的可逆性結(jié)合，減少鈣離子內(nèi)流，起到調(diào)節(jié)血管張力、降低腦循環(huán)阻力、防止腦血管痙攣，并選擇性增加缺血區(qū)血流量，改善腦代謝，臨床廣泛應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下腔出血的治療。尼莫地平還作用于神經(jīng)元，與大腦海馬和皮質(zhì)區(qū)與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的功能區(qū)特異性結(jié)合，直接抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，對(duì)局部組織缺血再灌注損傷具有直接保護(hù)作用。有學(xué)者應(yīng)用尼莫地平治療認(rèn)知功能障礙患者，在與安慰劑組的對(duì)照中發(fā)現(xiàn)尼莫地平組患者符號(hào)數(shù)字轉(zhuǎn)換成績(jī)、詞語(yǔ)即刻回憶能力及簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表的成績(jī)明顯高于安慰劑組[11]。本研究中，尼莫地平組患者在治療3個(gè)月后MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分也明顯高于治療前，ADL評(píng)分較治療前明顯降低，與上述結(jié)論一致。研究中，聯(lián)合應(yīng)用艾地苯醌與尼莫地平治療的患者M(jìn)MSE評(píng)分和MoCA評(píng)分較單獨(dú)應(yīng)用艾地苯醌和尼莫地平提高得更加明顯，ADL評(píng)分也較單獨(dú)應(yīng)用兩藥治療下降得更為明顯，主要表現(xiàn)為語(yǔ)言功能、注意力、記憶力、理解力及日常生活能力自理功能方面，提示2種藥物在治療血管性癡呆方面的作用機(jī)制存在潛在互補(bǔ)或協(xié)同作用。臨床安全性方面，聯(lián)合用藥組在治療期間無(wú)患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停止治療。

總之，艾地苯醌和尼莫地平對(duì)改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能和日常生活能力具有明顯的效果，單獨(dú)應(yīng)用艾地苯醌和尼莫地平治療血管性癡呆療效相似，兩藥聯(lián)合應(yīng)用效果佳，同時(shí)具有良好的耐受性及較高的安全性，值得臨床推廣。

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(本文編輯：林燕薇)

臨床研究論著