高分辨率磁共振管壁成像評估他汀類藥物對動脈粥樣硬化病變治療效果的研究進展

莊仲，彭曉剛，趙錫海

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種與炎癥相關的系統性疾病，是造成心腦血管疾病的主要原因[1]。目前臨床上針對AS病變的治療方法主要是血管再通手術和藥物治療，而他汀類藥物是治療AS的主要藥物選擇之一[2]。高分辨磁共振（high resolution magnetic resonance imaging，HRMRI）管壁成像能夠準確評估頸動脈AS斑塊的負荷和成分特征，尤其在識別不穩定斑塊方面與組織病理學具有高度的一致性[3]。此外，HRMRI技術具有高度的穩定性和可重復性，已被廣泛應用于監測藥物治療AS斑塊療效的臨床試驗中。本文對HRMRI觀察他汀類藥物治療AS病變療效的研究進展進行綜述。

1 高分辨磁共振管壁成像技術

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）用于評價AS斑塊的成像方法是高分辨率、多對比度、黑血管壁技術，其核心是通過黑血和脂肪抑制技術，分別將動脈管腔內的血流信號和管壁周圍的脂肪信號加以抑制，使得動脈管壁與管腔血流及周圍脂肪具有良好的信號對比，從而清晰顯示AS斑塊形態特征，并通過多種圖像對比判讀斑塊的成分特征[3]。

由于決定AS斑塊穩定性的因素主要為斑塊內的成分特征，如鈣化、脂質核、斑塊內出血和纖維帽破裂等，而各種AS斑塊成分在不同HRMRI序列上的信號特征有所不同，因此需要同時采集多對比度序列來評價斑塊的穩定性[4]。目前采用的二維、多對比度管壁成像方案包括時間飛躍法（time of flight，TOF）、T1加權像、T2加權像和磁化準備梯度回波序列（magnetization-prepared rapid acquisition of gradient echoes，MP-RAGE）等成像序列，空間分辨率為0.5～0.6 mm。

藥物治療前后AS斑塊負荷的變化，常作為臨床試驗觀察的終點事件之一[5]。AS斑塊負荷的評價指標包括管腔面積、管壁面積、管壁厚度和標準化管壁指數（normalized wall index，NWI）等，其中NWI計算公式為：[管壁面積/（管腔面積+管壁面積）]×100%。采集高質量的T1加權和TOF圖像，是準確評價AS斑塊負荷的前提[1]。在評價斑塊負荷時，TOF圖像的主要作用是發現靠近管腔的鈣化。在單純的黑血圖像上，這些靠近管腔的鈣化成分常被混淆為動脈管腔的一部分，造成管壁面積和厚度的低估現象[6]。

近年來，多數學者將AS斑塊內的脂質核面積或體積的變化作為臨床藥物試驗的主要終點事件之一[7-9]。脂質核內由于存在明顯的壞死組織、膽固醇結晶，在T2加權像上常表現為稍低信號[10]。與T2加權像相比，對比增強T1加權像在定量分析斑塊內脂質核方面具有更好的準確性[10]。

動態增強磁共振成像（dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI）是評價AS斑塊炎癥反應和新生血管化程度的主要手段之一[11-12]。通過對采集的動態增強MRI圖像進行計算，可以獲得轉運常數（transfer constant，Ktrans）和血漿容量（plasma volume，Vp）等動力學參數。研究顯示，Ktrans與斑塊內炎癥細胞浸潤程度有關，而Vp更能反映斑塊內新生血管的密度[11-12]。

總之，在臨床藥物試驗中，評估不同的終點事件所需的MRI成像方案中的序列配置有所不同。以顱外頸動脈AS斑塊成像為例，如將斑塊負荷作為主要終點事件之一，MRI成像方案中僅需包含TOF和T1加權成像序列即可；如果將斑塊內脂質核的變化作為主要終點事件之一，成像方案中除了TOF和T1加權序列外，建議增加對比增強的T1加權序列；如果想同時觀察藥物治療對于斑塊炎癥反應和新生血管的影響，建議增加動態增強成像。

2 高分辨磁共振管壁成像的可重復性

2.1 同一判讀者的可重復性 Saam等[5]研究結果顯示，一名判讀者對頸動脈管壁面積（wall area，WA）進行重復測量，發現2次測量值的誤差非常小，其變異系數（coefficient of variation，CV）為4%～6%。EI Aidi H等[13]研究顯示，一名判讀者2次測量雙側頸動脈WA、管腔面積（lumen area，LA）、管壁厚度（wall thickness，WT）的組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）＞0.8，其中LA的可信度最高，左右兩側頸動脈LA的ICC分別為0.93[95%可信區間（confidence interval，CI）0.82～0.97]和0.94（95%CI0.84～0.98），而左右兩側頸動脈NWI的ICC分別為0.88（95%CI0.73～0.95）和0.85（95%CI0.63～0.94）。一項對頸動脈狹窄率大于50%的患者進行的HRMRI研究發現，同一判讀者重復測量頸動脈LA和WA，在增強前掃描測得LA和WA的CV值分別為4.1%和5.1%，而增強后掃描測得LA和WA的CV值分別為3.2%和3.4%[7]。

同一判讀者在評價AS斑塊成分方面也具有高度的可重復性（ICC 0.74～0.99）[7-9]。Touze等[8]研究得出，同一判讀者2次觀察頸動脈斑塊的鈣化和斑塊內出血均有很高的一致性，其中，鈣化：k=0.70，95%CI0.54～0.86；出血：k=0.82，95%CI0.68～0.96；富含脂質的壞死核（lipid-rich necrotic core，LRNC）：k=0.69；95%CI0.31～0.86。

2.2 不同判讀者的可重復性 有研究顯示，不同判讀者測量頸動脈WA的CV是4.4%[14]，頸動脈WA、LA的ICC＞0.7[8，13]；不同判讀測量胸主動脈WA、LA、WT均有很高的可信度，其平均ICC從高到低依次為0.96（LA）、0.86（WA）和0.69（WT），而NWI的ICC為0.49（95%CI0.26～0.64）[13]。另一項研究顯示，不同判讀者測量增強前頸動脈LA和WA的CV值分別為5.3%和7.9%，而增強后測量LA和WA的CV值分別為5.6%和9.6%[7]。

Li等[15]對頸動脈斑塊成分的測量結果顯示，2名判讀者所測鈣化和LRNC體積的CV分別是22%和31.7%，ICC分別是0.96（95%CI0.87～0.99）和0.93（95%CI0.77～0.98）。Takaya等[7]研究發現，不同判讀者定量分析LRNC時，增強前掃描的測量值的CV是33.7%，而增強后掃描的測量值的CV明顯下降（17.6%）。多項研究結果顯示，在定量分析頸動脈斑塊LRNC方面，2名判讀者之間的一致性也較好，ICC介于0.73～0.95[7-9]。通過這些研究可以證明，HRMRI對AS斑塊負荷和成分定性和定量分析具有高度的準確性和可重復性，所以可以作為監測藥物治療前后動脈粥樣硬化斑塊變化的有效手段[16]。

3 高分辨磁共振管壁成像監測他汀類藥物治療動脈粥樣硬化的效果

3.1 頸動脈粥樣硬化斑塊 HRMRI已廣泛應用于他汀類藥物治療頸動脈AS斑塊效果監測研究中。早期研究主要是針對藥物治療前后動脈粥樣硬化斑塊負荷（WT、WA、LA、NWI）的變化[17-22]。多數研究發現，通過他汀類藥物治療，患者不僅血清中LDL-C水平明顯下降，而且AS斑塊負荷在一定時間內有明顯改善（表1）。Underhill等[17]研究結果顯示，通過瑞舒伐他汀藥物治療2年后，AS患者的血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平明顯下降，同時發現LRNC所占管壁比例相對于基線期下降了41.4%（P=0.005）。Du等[18]研究發現，通過他汀類藥物治療3個月后，LRNC較治療前平均下降7.3%（P=0.044），該研究提出早期3個月內他汀類藥物治療就可以使AS斑塊趨向穩定。Lee等[19]的研究顯示，在他汀類藥物聯合煙酸治療一年后，頸動脈AS斑塊的WA下降明顯（平均下降1.64 mm2，P=0.03）；而僅用煙酸組，頸動脈AS斑塊的WA并無明顯改變。

表1 高分辨磁共振管壁成像監測他汀類藥物治療動脈粥樣硬化斑塊效果的臨床試驗匯總

有的研究結果卻顯示出了不一致的結果，如Corti[20-21]在2001年和2002年的持續研究中發現，辛伐他汀治療AS患者后一年，AS斑塊的WA、LA、WT明顯改善，其中頸動脈LA變化最明顯（下降15%，P＜0.001）；而在辛伐他汀治療的第二年，雖然血脂水平下降，但斑塊的WA、LA、WT卻有略微增大。

3.2 主動脈粥樣硬化斑塊 多項研究顯示，通過他汀類藥物治療后，胸主動脈AS斑塊的負荷可明顯下降[20，29-30]。Yonemura等[24，26]應用HRMRI監測不同劑量（5 mg和20 mg）的阿托伐他汀治療主動脈AS斑塊的效果，結果顯示，在他汀藥物治療一年內，雖然血清中LDL-C水平在2個劑量組中均明顯下降（45%和47%，P均＜0.001），但胸主動脈及腹主動脈AS斑塊負荷改變卻不盡相同，其中胸主動脈WT和WA在20 mg組明顯下降（-12%和-18%，P均＜0.001），而5 mg組卻略增加（+1%和+4%，無顯著差異）；腹主動脈WT和WA在20 mg組無明顯改變，在5 mg組WT和WA明顯變大（+5%和+12%，P均＜0.001）。在他汀藥物治療后第二年，胸主動脈AS斑塊在20 mg組WT和WA略下降，而5 mg組WT和WA略增加，而腹主動脈AS斑塊負荷在5 mg組和20 mg組均無明顯改變。研究者考慮主要原因可能是血流動力學造成的管壁壓力不同，致使胸主動脈和腹主動脈AS斑塊成分的不同，腹主動脈斑塊鈣化和纖維成分較常見[31]。

Kawahara等[32]應用HRMRI觀察主動脈AS斑塊在單獨阿托伐他汀（atorvastatin，ATR）、聯合阿托伐他汀和磷酸鹽（etidronate，ETD）治療1年后的變化，結果顯示，雖然聯合治療組和單獨阿托伐他汀組治療后血清中LDL-C水平均顯著下降（42%和43%，P均＜0.001），但聯合治療組中胸主動脈及腹主動脈最大管壁厚度（maximal vessel wall thickness，Max-WT）顯著減小（-15%和-14%，P均＜0.001）；而單獨阿托伐他汀組中只有胸主動脈Max-WT明顯縮小（-14%，P＜0.001），腹主動脈Max-WT并沒有明顯改變（-1%，P=0.958）。

上述研究發現，雖然他汀類藥物可以降低血脂水平，但對胸主動脈及腹主動脈AS斑塊的改變卻有所不同，而且AS斑塊在不同劑量藥物治療、不同時間點的變化情況也有明顯差別。

3.3 下肢股動脈粥樣硬化斑塊 HRMRI用于觀察頸動脈和主動脈等大血管AS病變藥物治療效果方面的研究較多，但監測下肢股動脈血管AS斑塊藥物治療前后變化的研究很少，僅有West等[33]針對下肢股動脈AS斑塊的藥物治療效果進行了HRMRI監測。該研究將受試者隨機分成3組：他汀組、依澤替米貝組、他汀聯合依澤替米貝組，應用HRMRI觀察這3組患者股淺動脈AS斑塊藥物治療的效果。經過2年治療后發現，雖然他汀聯合依澤替米貝組患者血清中LDL-C水平下降程度好于他汀組，但兩組AS斑塊體積在治療前后無明顯改變[他汀聯合依澤替米貝組：治療前（11.5±1.4）cm3vs治療后（10.5±1.3）cm3，P＞0.05；他汀組：治療前（11.0±1.5）cm3vs治療后（10.5±1.4）cm3，P＞0.05]；依澤替米貝組中AS斑塊體還有一定程度的增大[治療前（10.0±0.8）cm3vs治療后（10.8±0.9）cm3，P＜0.01]。

綜上所述，HRMRI可以動態監測AS斑塊在不同藥物、同種藥物不同劑量、多種藥物聯合使用后不同時間點的治療效果。隨著HRMRI成像技術的不斷發展，其成像速度不斷加快、成像分辨率不斷提高，將會提高對AS斑塊定性和定量評估的敏感度和準確性。此外，新的MRI序列的研發、DCE-MRI的廣泛應用及HRMRI技術在更多血管床的推廣應用，將為治療動脈AS疾病的藥物類型和劑量的選擇提供更為可靠的檢測手段。

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