不明原因栓塞性卒中的臨床研究

黃維，畢齊

2014年國際隱源性/不明原因栓塞性卒中工作組（Cryptogenic Stroke/ESUS International Working Group）首次提出了不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）[1]這一新的卒中亞型的概念。ESUS是指排除顱內外血管狹窄及主要的心源性栓子來源的非腔梗性缺血性卒中。ESUS作為特殊類型的隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS），有明確的診斷標準，且可能為抗凝治療的指征，為臨床工作提供了CS診斷和治療的新思路。本試驗旨在應用國際隱源性/不明原因栓塞性卒中工作組提出的ESUS診斷標準研究ESUS住院患者的一般情況、危險因素及治療情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2003年1月1日至2014年12月31日，北京安貞醫院神經內科住院并完成ESUS診斷必須檢查項目的初發急性缺血性卒中患者。

1.2 入選標準

（1）應用安貞醫院病案管理系統，檢索2003年1月至2014年12月北京安貞醫院神經內科住院的以“腦梗塞”、“腦梗死”或“短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）”之一作為出院診斷的患者；

（2）年齡、性別和受教育程度不限；

（3）入選病例需符合第四屆全國腦血管病學術會議制訂的缺血性腦血管病診斷標準[2]，并在住院期間完成了診斷ESUS必需的檢查項目；

（4）ESUS診斷必須檢查項目包括血常規、凝血功能、腫瘤標志物、易栓癥、頭部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和（或）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、頭C T血管成像（CT angiography，CTA）和（或）MR血管成像（MR angiography，MRA）、頸部血管超聲、經顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）、12導聯心電圖、24 h動態心電圖及心臟彩超檢查者。

1.3 排除標準 ①出血性腦血管病；②顱腦腫瘤或感染性疾病；③非初發缺血性卒中；④伴有其他嚴重疾病，如肝腎功能不全、甲狀腺功能異常、重度貧血等；⑤有遺傳病家族史。

1.4 ESUS診斷標準[1]①經頭CT和（或）頭MRI檢測排除腔隙性缺血性卒中（腔隙性梗死[3]定義為皮層下梗死灶MRI中最大直徑≤1.5 cm，位于深部小血管供血區）；②經MRA和（或）CTA排除在近期腦缺血的動脈供血區存在可導致管腔狹窄程度≥50%的顱內外動脈粥樣硬化；③無心源性栓塞的高危風險，包括心房顫動、心室內血栓形成、心臟腫瘤、風濕性心臟病、4周內的心肌炎、左室射血分數＜30%的心力衰竭、瓣膜贅生物或感染性心肌炎等；④對18～45歲青年卒中患者及伴其他系統特征的卒中患者需排除其他少見病因，如偏頭痛相關血管炎、動脈夾層和可逆性腦血管收縮綜合征等。

1.5 其他卒中亞型 不符合ESUS診斷標準患者再依據TOAST分型[4]進行分組，對其一般情況、危險因素及治療情況等進行統計和記錄，所得數據與ESUS組進行比較及統計學處理。

1.6 分組 符合ESUS診斷標準者為ESUS組；其他卒中亞型者為對照組。

1.7 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件對數據進行分析。計量資料符合正態分布者采用表示，不符合正態分布的采用中位數和四分位數間距（M、Q）表示。計數資料以頻數和率表示。計數資料應用χ2檢驗，連續正態分布變量應用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的變量采用秩和檢驗。所有分析采用雙側檢驗，P＜0.05認為差異有顯著性，參數的可信區間估計采用95%可信區間。

2 結果

2.1 一般資料 本研究中共檢出初發急性缺血性卒中1296例，其中完成診斷ESUS必須檢查項目200例。

2.2 ESUS及其他卒中亞型的診斷 在完成診斷ESUS必須檢查項目的200例病例中，ESUS占46.5%（93/200例）；大動脈硬化性卒中占26%（52/200例），心源性卒中占25%（50/200例），腔隙性腦梗死占2.5%（5/200例），CS 0例（圖1）。

2.3 兩組間基線資料比較 ESUS組除男性比例略高之外，其他資料兩組間比較差異無顯著性。危險因素前三位排列依次為高血壓、高脂血癥和吸煙（表1）。

2.4 治療情況 93例ESUS患者中，住院期間及出院帶藥應用單一抗血小板治療占90.3%（84/93例），其中應用阿司匹林59例，氯吡格雷（進口）21例，氯吡格雷（國產）4例；雙重抗血小板治療占4.3%（4/93例），因梗死后滲血未應用抗栓治療占5.4%（5/93例），應用華法林或新型口服抗凝劑抗凝治療0例。

2.5 臨床預后 本研究中兩組均預后較好，無死亡病例。出院時的改良Barthel指數兩組間比較差異無顯著性（ESUS組83.76±23.24vs對照組78.16±27.15，P=0.09）。

圖1 研究流程圖

表1 ESUS組及對照組基線資料

3 討論

急性缺血性卒中病因診斷對其治療及二級預防意義重大，目前最常用的卒中分型方法為TOAST分型[2]。依據TOAST分型，缺血性卒中患者中約1/3為CS[5]。由于缺乏臨床試驗證據，這部分人群的二級預防策略尚無定論。目前針對CS的研究旨在通過各種檢查發現確切的病因，從而給予具有針對性的治療，例如心房顫動和卵圓孔未閉等。但很多時候進行大量費時、費力且價格昂貴的檢查并不能幫助CS患者明確病因，因此無法啟動具有針對性的二級預防。

2014年國際隱源性/不明原因栓塞性卒中工作組首次提出了ESUS這一定義[1]，工作組認為大部分非腔隙性梗死性卒中來源于栓塞，栓子可能來源于心臟、近端腦動脈或主動脈弓，甚至來源于靜脈。但僅有約20%的栓塞能夠找到明確的栓子來源，大部分非腔隙性梗死性卒中源于潛在的卒中危險因素，如左心室功能不全、二尖瓣瓣環鈣化、卵圓孔未閉、左心房傳導阻滯伴房性心動過速和無狹窄性頸動脈粥樣硬化斑塊等，這些危險因素由于風險很低，在臨床工作中常常被忽略。長期以來這部分患者被歸類為CS，無法開始針對性的二級預防，因此工作組提出ESUS這一定義，認為ESUS是特殊類型的CS，大多數源于沒有查明的心源性栓塞，應該接受抗凝治療[1]。目前針對ESUS的研究相對較少，且主要研究人群為白種人。本試驗旨在應用國際隱源性/不明原因栓塞性卒中工作組提出的ESUS診斷標準研究ESUS住院患者的一般情況、危險因素及治療情況。

診斷ESUS需有足夠的證據排除主要的心源性栓塞、動脈硬化性狹窄及小血管病引起的腔隙性梗死[1]。2015年阿根廷[6]、芬蘭[7]和雅典[8]的回顧性研究顯示ESUS占全部缺血性卒中的比例分別為35%、14.5%和10%，均低于本研究中ESUS患者占全部完成評估的急性缺血性卒中患者的比例。但本試驗的研究對象來自于完成全部ESUS必須檢查項目的患者，而非連續住院的缺血性卒中患者，因此并不能代表ESUS的發病率。

TOAST分型及ESUS的診斷雖然均為排除性診斷，但TOAST分型中的CS并無明確診斷標準，究竟完成哪些篩查手段可以診斷為CS目前尚無定論，ESUS有明確的診斷標準，且可能需要抗凝治療，為臨床工作提供了CS診斷的新思路。本試驗完成診斷ESUS必須檢查項目的200例病例中CS為0，提示多數CS經過正規篩查可歸類為ESUS，因此臨床應完善卒中檢查項目，急性缺血性卒中的病因學篩查應至少包括CT和（或）MRI、頭CTA和（或）MRA、頸部血管超聲、TCD、12導聯心電圖、24 h動態心電圖及心臟彩超檢查。

研究表明，心源性栓塞是ESUS最主要的潛在病因[9]，與抗血小板治療相比，抗凝治療可顯著降低心源性栓塞患者卒中復發率[10-11]。本試驗中ESUS患者住院期間及出院帶藥95%應用抗血小板治療，無一例應用抗凝治療，與之前并無ESUS這一定義有關。這部分患者長期被當作一般的不明原因卒中進行治療，而2014年美國心臟協會/美國卒中協會（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）卒中預防指南及2008年歐洲卒中及TIA治療指南均推薦CS患者的二級預防給予抗血小板治療[12-13]。

ESUS的可能病因存在很大異質性，現階段對于ESUS應接受抗凝治療還是抗血小板治療尚無定論，只能根據臨床情況確定其抗栓策略。近期啟動的兩項隨機、對照和雙盲試驗旨在驗證ESUS的二級預防抗凝治療優于抗血小板治療，凝血酶抑制劑達比加群酯相較于阿司匹林應用于來源不明性栓塞性卒中患者的卒中二級預防的隨機評估（Design of Randomized，Double-blind，Evaluation in Secondary Stroke Prevention Comparing the Efficacy and Safety of the Oral Thrombin Inhibitor Dabigatran EtexilatevsAcetylsalicylic Acid in Patients with Embolic Stroke of Undetermined Source，RE-SPECT ESUS）研究[14]選擇阿司匹林（100 mg，qd）與達比加群（150 mg/110 mg，bid）對比，而ESUS利伐沙班研究[15]選擇了阿司匹林（100 mg，qd）與利伐沙班（15 mg，qd）對比，分別比較兩組間卒中復發率。希望這2項試驗的結果能夠改變ESUS患者二級預防用藥現狀，降低ESUS患者卒中復發率。

本研究應用新近提出的ESUS診斷標準，對以往使用TOAST分型的病例進行回顧性研究；其主要入選標準是臨床檢查項目符合ESUS診斷標準的病例，因此在病例選擇上有其局限性。

根據本研究的篩選方法，本次入選的200例病例中，CS的診斷為0。一方面可能CS病例中ESUS占的比例較大，另一方面與本研究入選病例標準有關，因此本研究中ESUS在卒中亞型中占的比例過高值得商榷。

目前提出ESUS的概念主要認為對此類患者抗凝治療可能更為有效。由于本研究是回顧性研究，無法對抗凝或抗血小板治療效果進行比較，需要在今后前瞻性研究中進一步研究證實。

綜上所述，ESUS作為新的卒中亞型在臨床工作中并不少見，臨床應完善ESUS卒中檢查項目，提高其診斷率，進一步細化卒中亞型，從而提供更有針對性的治療。

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