內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者靜脈溶栓三例報(bào)道

馬燦燦，陳蓓蕾，徐俊，張熙斌，葉靖，李曉波，吳晶濤

內(nèi)囊預(yù)警綜合征（capsular warning syndrome，CWS）由Donnan教授在1993年提出，指24 h內(nèi)發(fā)作至少3次的運(yùn)動和（或）感覺癥狀，累及偏側(cè)面部、上肢及下肢中的2個(gè)及以上部位，無皮質(zhì)功能受損的臨床綜合征[1]。CWS進(jìn)展為腦梗死風(fēng)險(xiǎn)高，40%～60%的頭顱磁共振彌散加權(quán)成像（magnetic resonance imaging diffusion weighted imaging，MRI-DWI）發(fā)現(xiàn)內(nèi)囊附近新發(fā)梗死病灶[2-3]。近年來，國內(nèi)外文獻(xiàn)對其臨床、影像學(xué)表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制等有大量的報(bào)道，但是尚缺乏公認(rèn)的治療方案。目前認(rèn)為，對于該疾病，多種治療如抗血小板聚集、擴(kuò)容和抗凝等療效欠佳[4]，重組組織型纖溶酶原激活劑（intravenous recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療的療效爭議頗大?，F(xiàn)將2012年2月至2015年10月收集的接受rt-PA靜脈溶栓的3例CWS患者的臨床特征、影像學(xué)特點(diǎn)和治療做如下報(bào)道。

1 病例介紹

病例1，患者男性，38歲，右利手，2013年2月11日因“反復(fù)發(fā)作性言語不清伴右肢無力5 h”入住我院?；颊呷朐? h前起床后發(fā)現(xiàn)言語不清，右側(cè)肢體無力，約2 min后自行緩解。此后的3 h內(nèi)有4次發(fā)作，持續(xù)2～3 min緩解。來我院急診期間再次出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，未完全緩解，無失語。完善頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）未見顱內(nèi)出血后收治。

既往有“高脂血癥”病史。否認(rèn)家族史。吸煙史：吸煙19年，20～30支/日。

入院神經(jīng)系統(tǒng)查體：右側(cè)BP 110/80 mmHg，左側(cè)BP 106/74 mmHg，神志清楚，構(gòu)音障礙，右側(cè)中樞性面舌癱。雙側(cè)頸動脈區(qū)未聞及血管雜音。右側(cè)上肢肌力1級、下肢肌力2級。深淺反射正常。腦膜刺激征陰性，右側(cè)巴氏征陽性。

輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、尿酸、血糖、電解質(zhì)、自身抗體和抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體未見異常。血脂分析：總膽固醇5.33 mmol/L，甘油三酯1.99 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.16 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.46 mmol/L。MRI-DWI示左側(cè)放射冠密度改變，考慮為腦梗死超急性期改變（圖1）。頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影術(shù)（computed tomography angiography，CTA）未見異常。頸部血管彩超和腦電圖正常。

圖1 患者1彌散加權(quán)成像檢查示左放射冠高信號，彌散受限，提示急性梗死（箭頭所示）

入院診斷：①內(nèi)囊預(yù)警綜合征；②高脂血癥。ABCD3-I評分8分，首次美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分11分，中國缺血性卒中亞型（Chinese Ischemic Stroke Subclassification，CISS）分型：穿支動脈病變，ASCO分型：A0S1C0O9。

診療經(jīng)過：簽署知情同意書后，給予患者rt-PA總量63 mg靜脈溶栓治療（劑量0.9 mg/kg）。溶栓過程中患者再發(fā)作肢體無力2次，持續(xù)10 min左右，最終癥狀完全緩解。溶栓24 h后加用阿司匹林腸溶片100 mg，1次/日；氯吡格雷75 mg，1次/日；瑞舒伐他汀10 mg，1次/晚?；颊呶丛侔l(fā)作肢體無力和言語不清，出院時(shí)NIHSS評分0分。

出院隨訪：至今隨訪2年9個(gè)月，患者病情穩(wěn)定未再發(fā)作，改良Rankin量表（modified

Rankin Scale，mRS）評分0分。

病例2，患者男性，33歲，右利手，2015年3月19日因“突發(fā)右側(cè)肢體無力伴麻木3.5 h”收治腦卒中中心?；颊呷朐?.5 h前突發(fā)右側(cè)肢體無力，右手持物不穩(wěn)，行走不能，伴右側(cè)肢體麻木，言語含糊。外院頭顱CT未見明顯異常。持續(xù)2 h后癥狀部分緩解，至我院急診。就診過程中再次發(fā)作性右側(cè)肢體無力1次，持續(xù)1 h，無失語。

既往有“睡眠呼吸暫停綜合征”病史，無“高血壓病、糖尿病、冠心病”病史。否認(rèn)家族史。否認(rèn)煙酒嗜好。

入院神經(jīng)系統(tǒng)查體：右側(cè)B P 177/105 mmHg，左側(cè)BP 168/110 mmHg，體重指數(shù)30.42 kg/m2，神清，構(gòu)音障礙，右側(cè)中樞性面舌癱。雙側(cè)頸動脈區(qū)未聞及血管雜音。右上肢肌力3級，右下肢肌力2級。右側(cè)偏身感覺減退。右側(cè)巴氏征陽性。

輔助檢查：血常規(guī)、血糖、糖化血紅蛋白、尿酸、肝腎功能、甲狀腺功能、感染標(biāo)志物、自身抗體和抗中性粒細(xì)胞未見明顯異常。血脂分析：總膽固醇6.06 mmol/L，甘油三酯2.01 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.95 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.03 mmol/L。血同型半胱氨酸12.5μmol/L。MRI-DWI：左側(cè)放射冠急性梗死（圖2）。CTA：左側(cè)大腦后動脈局部狹窄，左側(cè)椎動脈近段動脈硬化斑塊，管腔狹窄。頸部血管彩超：左側(cè)頸動脈低回聲扁平斑塊，雙側(cè)椎動脈阻力指數(shù)偏高。顱內(nèi)多普勒血流圖（transcranial Doppler，TCD）：雙側(cè)大腦中動脈狹窄（輕度）、左側(cè)椎動脈盜血頻譜形成（Ⅱ部分型）。

圖2 患者2彌散加權(quán)成像檢查示左放射冠高信號，彌散受限，提示急性梗死（箭頭所示）

入院診斷：①內(nèi)囊預(yù)警綜合征；②高血壓??；③高脂血癥；④高同型半胱氨酸血癥；⑤呼吸睡眠暫停綜合征。ABCD3-I評分10分，首次NIHSS評分7分，CISS分型：穿支動脈病變，ASCO分型：A3S1C0O9。

診療經(jīng)過：經(jīng)知情同意后，予rt-PA總量70 mg靜脈溶栓（劑量0.9 mg/kg）。溶栓過程中再次出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，當(dāng)時(shí)NIHSS評分11分，持續(xù)30 min肢體無力逐漸好轉(zhuǎn)。次日，患者反復(fù)發(fā)作肢體無力伴言語不清5次，持續(xù)5～20 min，NIHSS評分逐漸降低，終止發(fā)作時(shí)僅有構(gòu)音障礙和口角歪斜，NIHSS評分2分。溶栓24 h后加用阿司匹林腸溶片100 mg，1次/日；氯吡格雷75 mg，1次/日；瑞舒伐他汀10 mg，1次/晚。同時(shí)，控制血壓，指導(dǎo)患者康復(fù)鍛煉。患者未再發(fā)作，出院時(shí)NIHSS評分1分。

出院隨訪：至今隨訪8個(gè)月，患者病情穩(wěn)定，mRS評分0分。

病例3，患者女性，67歲，右利手，2015年5月16日因“反復(fù)頭暈半月，再發(fā)1 d”就診我院。患者半月前出現(xiàn)頭暈，伴視物旋轉(zhuǎn)，持續(xù)5 min左右癥狀緩解，與體位及頭位改變無關(guān)，伴惡心，無復(fù)視，無心慌胸悶，無面色蒼白，無多汗，無肢體無力、麻木，無言語不清。門診頸部血管彩超：雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜增厚伴多發(fā)不均質(zhì)扁平斑塊，右側(cè)頸總動脈重度狹窄（狹窄率為70%～99%），右側(cè)鎖骨下動脈多發(fā)強(qiáng)回聲扁平斑塊，無名動脈多發(fā)不均質(zhì)斑塊，雙側(cè)椎動脈狹窄，雙側(cè)鎖骨下動脈盜血（隱匿型）。門診以“右側(cè)頸動脈狹窄”收住院。

既往體健。無“高血壓病、糖尿病、冠心病”病史。否認(rèn)家族史。否認(rèn)煙酒嗜好。

入院神經(jīng)系統(tǒng)查體：右側(cè)B P 125/75 mmHg，左側(cè)BP 114/75 mmHg，神志清楚，言語清晰，顱神經(jīng)檢查陰性，眼球震顫陰性。右側(cè)頸動脈區(qū)聞及吹風(fēng)樣血管雜音。四肢肌力肌張力正常。感覺共濟(jì)正常。深淺感覺正常。雙側(cè)病理征陰性。

輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、尿酸、電解質(zhì)、血糖、凝血常規(guī)和糖化血紅蛋白無明顯異常，同型半胱氨酸22.0 μmol/L，血脂分析：總膽固醇5.33 mmol/L，甘油三酯1.77 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.55 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.19 mmol/L。TCD：右側(cè)大腦前動脈狹窄（輕度）、左側(cè)椎動脈閉塞，基底動脈病變；雙側(cè)后交通支開放，由前向后供血。MRI-DWI：雙側(cè)額頂葉皮層下白質(zhì)退變，多發(fā)小缺血灶，老年腦改變。

入院診斷：右側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄。

診療經(jīng)過：給予阿司匹林腸溶片100 mg，1次/日；瑞舒伐他汀10 mg，1次/晚?；颊哂?月18日中午11點(diǎn)40分左右突發(fā)言語不清，伴右側(cè)肢體無力，無肢體麻木，無意識障礙。查體：神志清楚，構(gòu)音障礙，右側(cè)中樞性面舌癱。右側(cè)上肢肌力0級，右下肢肌力1級。深淺感覺正常。右側(cè)巴氏征陽性。急查頭顱CT未見顱內(nèi)出血。檢查過程中，患者臨床癥狀緩解。此后反復(fù)發(fā)作2次，持續(xù)3～5 min，每次發(fā)作癥狀均未完全恢復(fù)且持續(xù)時(shí)間超過30 min，經(jīng)知情同意后，給予rt-PA 50 mg靜脈溶栓治療（劑量0.9 mg/kg）。溶栓過程中患者再次發(fā)作右側(cè)肢體無力加重1次，持續(xù)10 min后肌力恢復(fù)至4級。溶栓后24 h加用阿司匹林腸溶片100 mg，1次/日；氯吡格雷75 mg，1次/日；瑞舒伐他汀10 mg，1次/晚。溶栓結(jié)束至5月19日之間患者共發(fā)作6次，持續(xù)3～15 min；5月20日發(fā)作1次，持續(xù)15 min，癥狀均部分緩解，終止發(fā)作時(shí)NIHSS評分3分。復(fù)查MRI-DWI：左側(cè)基底節(jié)急性梗死灶（圖3）。高分辨磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）顯示：左側(cè)大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）較對側(cè)略纖細(xì)，M1段欠光滑（圖4）；左側(cè)MCA M1段前上壁穿支口略高信號，局部穿支動脈未顯示（圖5）；左側(cè)MCA M1段前上壁略高信號條狀斑塊，累及穿支動脈口（圖6）。

出院診斷：①內(nèi)囊預(yù)警綜合征；②右側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄；③高同型半胱氨酸血癥；④高脂血癥。ABCD3-I評分8分，首次NIHSS評分14分，CISS分型：穿支動脈病變，ASCO分型：A3S1C0O3。出院時(shí)NIHSS評分2分。

出院隨訪：至今隨訪5個(gè)月，患者病情穩(wěn)定，mRS評分0分。

2 討論

CWS屬于短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）中的一類特殊亞型，占所有TIA的1.5%左右，7 d內(nèi)腦梗死的發(fā)生率高達(dá)60%[5]。其臨床特征如下[1，6-8]：①系皮層下內(nèi)囊部位缺血；②不伴有皮層癥狀如視覺忽略、失語或失用等，語言障礙表現(xiàn)為構(gòu)音障礙；③主要表現(xiàn)為運(yùn)動和（或）感覺功能障礙；④短時(shí)間內(nèi)頻繁、刻板的腦缺血發(fā)作，且發(fā)作間期可逐漸縮短；⑤易轉(zhuǎn)化為腦梗死；⑥MRI-DWI上見梗死病灶主要位于內(nèi)囊，也出現(xiàn)在丘腦、蒼白球、殼核、放射冠和腦橋等部位；⑦血管成像技術(shù)或造影未發(fā)現(xiàn)大動脈狹窄。Donnan[1]首次報(bào)道CWS時(shí)發(fā)現(xiàn)，約42%患者CT顯示內(nèi)囊區(qū)梗死灶。隨著DWI技術(shù)的廣泛應(yīng)用，CWS被更多診斷為腔隙性腦梗死，常出現(xiàn)在內(nèi)囊附近和腦干[6]等部位。陳智才等[3]對11例CWS的臨床分析發(fā)現(xiàn)7例患者的頭顱MRI-DWI顯示最終有病灶，并且全部位于內(nèi)囊。Staaf等[7]報(bào)道的8例CWS中有7例MRI-DWI見新發(fā)梗死?？梢酝ㄟ^ABCD3-I評分有效預(yù)測早期卒中風(fēng)險(xiǎn)，0～3分為低危組，4～7分為中危組，8～13分為高危組。本研究報(bào)道的3例患者均在24 h內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)TIA發(fā)作超過3次，表現(xiàn)肢體無力、肢體麻木及言語含糊為主的臨床癥狀，符合CWS的診斷，且全部為卒中高危人群（ABCD3-I評分：8～10分），影像學(xué)上見內(nèi)囊附近新梗死病灶，進(jìn)一步證實(shí)CWS進(jìn)展為腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)極高。

圖4 患者3TOF-MRI顯示左側(cè)大腦中動脈較對側(cè)略纖細(xì)，M1段欠光滑

圖5 患者3HD-MRI 3d CUBE T1顯示左側(cè)大腦中動脈M1段前上壁穿支口略高信號，局部穿支動脈未顯示

圖6 患者3HD-MRI T2WI顯示左側(cè)大腦中動脈M1段前上壁略高信號條狀斑塊，累及穿支動脈口

CWS的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全明確。小血管穿支動脈病變被認(rèn)為是首要的機(jī)制[1，9]。Cohen等[9]發(fā)現(xiàn)Heubner回返動脈開口狹窄導(dǎo)致CWS，認(rèn)為病因?yàn)樾⊙鼙旧淼膭用}硬化性狹窄。其次，血管痙攣[10]、低灌注[11]、大腦中動脈夾層[12]、血流動力學(xué)改變[13]和梗死灶周邊去極化[14]也可能參與其中。本次報(bào)道的3例患者有高脂血癥、睡眠呼吸暫停綜合征、高同型半胱氨酸血癥及吸煙史等動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，常規(guī)血管成像技術(shù)均未發(fā)現(xiàn)責(zé)任大動脈狹窄，所有患者按CISS及ASCO分型均考慮為穿支動脈病變。HR-MRI作為新的MRI技術(shù)，能夠更精確地呈現(xiàn)動脈管壁結(jié)構(gòu)，在部分常規(guī)血管成像陰性的顱內(nèi)動脈管腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)粥樣硬化斑塊。第3例患者HR-MRI顯示無大血管狹窄，在大腦中動脈發(fā)出的穿支動脈口處發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊，并且該穿支動脈為患者臨床癥狀相關(guān)區(qū)域的供血血管，進(jìn)一步驗(yàn)證了CWS的發(fā)病機(jī)制與穿支動脈病變有關(guān)。

目前CWS尚缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，抗血小板聚集（雙抗或單抗）、降纖、抗凝、擴(kuò)容、穩(wěn)定斑塊和控制血管危險(xiǎn)因素等手段均很難控制其發(fā)作，這些治療對改善CWS臨床癥狀和延緩梗死惡化有效，但是難以阻止其發(fā)展為梗死的結(jié)局。對缺血癥狀持續(xù)超過30 min的患者，需要按急性缺血性卒中流程進(jìn)行評估，必要時(shí)在溶栓時(shí)間窗之內(nèi)給予靜脈溶栓治療。有臨床研究證實(shí)靜脈溶栓治療對不同病因所致的所有卒中亞型均有益[15]，但是在神經(jīng)功能缺損癥狀快速緩解、頻繁發(fā)作CWS的治療上仍有爭議。王孝良等[16]研究認(rèn)為早期溶栓治療能溶解阻塞血管的微血栓，TIA患者早期溶栓治療能減少發(fā)作次數(shù)，降低急性腦梗死風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對于高危患者，療效更為顯著。Vivanco等[17]報(bào)道4例CWS患者接受rt-PA溶栓治療，3例臨床癥狀得到完全緩解，1例在DWI上仍出現(xiàn)急性腦缺血性梗死病灶。González等[18]報(bào)道的1例CWS患者在靜脈使用rt-PA后并沒有改變其自然病程，CT發(fā)現(xiàn)梗死灶，遺留有神經(jīng)功能缺損。錢海蓉等[19]對靜脈溶栓后雙重抗血小板聚集治療CWS 1例進(jìn)行報(bào)道，患者癥狀恢復(fù)，無神經(jīng)功能缺損體征，隨訪6個(gè)月未再發(fā)作。本報(bào)道的3例ABCD3-I評分均為卒中高危患者，進(jìn)行溶栓評估后給予rt-PA靜脈溶栓治療，未出現(xiàn)溶栓后出血，24 h后進(jìn)行阿司匹林腸溶片和氯吡格雷雙抗治療，盡管MRI-DWI上有新缺血病灶，但未遺留嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損，終止發(fā)作時(shí)NHISS評分0～2分，隨訪時(shí)mRS評分0分。提示CWS患者靜脈溶栓合并后續(xù)的雙抗治療安全有效，預(yù)后較好。

總之，CWS發(fā)作刻板且頻繁，卒中風(fēng)險(xiǎn)高，臨床醫(yī)師需加強(qiáng)對該疾病的認(rèn)識，對其實(shí)施個(gè)體化的卒中風(fēng)險(xiǎn)評估來指導(dǎo)治療，以防癥狀進(jìn)一步惡化?；仡檱鴥?nèi)外文獻(xiàn)，CWS的發(fā)病機(jī)制仍未被完全闡明，普遍認(rèn)為其與小血管穿支動脈病變有關(guān)，與顱內(nèi)外大動脈病變關(guān)聯(lián)不大。靜脈溶栓治療難以阻止梗死結(jié)局，但是可改善患者預(yù)后，在充分知情同意的前提下不失為一種安全有效的方法；后續(xù)的氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板聚集治療也是改善臨床轉(zhuǎn)歸的有效治療方案。上述治療方案尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此，有必要繼續(xù)進(jìn)行大樣本的臨床研究，以發(fā)現(xiàn)更為合理的治療方案，改善患者功能殘障，提高生活質(zhì)量。

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