樟腦磺酸催化的2,2-二(1H-吲哚-3-基)-2H-苊-1-酮類化合物的合成研究

宋慶寶，黨海波，沈田華，林　燕

(浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310014)

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樟腦磺酸催化的2,2-二(1H-吲哚-3-基)-2H-苊-1-酮類化合物的合成研究

宋慶寶，黨海波，沈田華，林燕

(浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310014)

摘要：雙吲哚甲烷類化合物(BIAs)是一系列具有很好的生物活性的代謝產(chǎn)物.采用苊醌和取代吲哚為原料,合成2,2-二(1H-吲哚-3-基)-2H-苊-1-酮類化合物，對反應(yīng)條件進(jìn)行探索研究，得到了合成該類化合物的一種簡單有效的方法.以10%的樟腦磺酸(CSA)為催化劑，無水乙醇為溶劑，在回流條件下反應(yīng)30 min左右，產(chǎn)物收率達(dá)到93%以上.產(chǎn)物均經(jīng)過1H NMR,13C NMR, IR, MS和元素分析表征確認(rèn).

關(guān)鍵詞：2,2-二(1H-吲哚-3-基)-2H-苊-1-酮;萘醌;吲哚;樟腦磺酸催化劑

在藥物學(xué)，醫(yī)學(xué)和生物化學(xué)領(lǐng)域，吲哚衍生物是一系列重要的雜環(huán)化合物[1-2].其中，從許多陸地或海洋天然產(chǎn)物，如被囊動物和海綿[3]中提取的雙吲哚烷類化合物(BIAs)表現(xiàn)出多種多樣的藥物活性，已被廣泛應(yīng)用于治療纖維性肌痛、慢性疲勞和過敏性腸綜合癥等[4].研究表明：這類物質(zhì)還可抑制雌激素依賴性和非依賴性乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖擴(kuò)散[5-6].因此，雙吲哚烷類化合物(BIAs)的合成一直是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的重要研究方向.

查閱資料，發(fā)現(xiàn)通過吲哚和醛或酮反應(yīng)來制備雙吲哚烷類化合物(BIAs)的報道已經(jīng)很多，許多路易斯酸，雜多酸，離子液體都可以很好地催化此類反應(yīng)[7-10].然而，通過吲哚和苊醌反應(yīng)來制備雙吲哚烷甲烷類化合物的報道不多.最近Feng Guo-liang等[11]報道了在研磨條件下，以固體超強(qiáng)酸SO42-/TiO2為催化劑，通過柱層析法提純，來制備2,2-二(1H-吲哚-3-基)-2H-苊-1-酮類化合物,該方法操作不便，產(chǎn)率較低.與此相比，采用樟腦磺酸(CSA)催化，在無水乙醇中反應(yīng),收率高，時間短，操作簡便，具有明顯的優(yōu)越性.

1實驗部分

1.1反應(yīng)方程式

以苊醌，取代吲哚為原料，10%的樟腦磺酸(CSA)為催化劑，無水乙醇為溶劑，在回流條件下攪拌30 min左右，制備2,2-二(1H-吲哚-3-基)-2H-苊-1-酮類化合物，反應(yīng)方程式為

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)推測機(jī)理如下:首先，樟腦磺酸(CSA)解離出質(zhì)子，質(zhì)子與苊醌的羰基發(fā)生質(zhì)子化反應(yīng)，從而活化了羰基碳原子，吲哚3位對苊醌親核加成形成中間體IV.接著中間體IV發(fā)生分子內(nèi)脫水反應(yīng)形成中間體V.然后另一分子吲哚與中間體V發(fā)生Michael加成反應(yīng)形成VI,VI發(fā)生脫質(zhì)子化反應(yīng)，給出最終產(chǎn)物Ⅲa，即

1.2主要藥品和試劑

苊醌(CP,阿拉丁試劑(上海)有限公司);取代吲哚(CP,阿拉丁試劑(上海)有限公司);樟腦磺酸(CP,上海思域化工科技有限公司);其他藥品及溶劑均為分析純，均購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司.

1.3實驗過程

2,2-二(1H-吲哚-3-基)-2H-苊-1-酮類化合物合成通法:

在50 mL圓底燒瓶中，加入0.5 mmol苊醌, 1.0 mmol取代吲哚，0.05 mmol樟腦磺酸(CSA)，5 mL無水乙醇，反應(yīng)液在回流條件下攪拌30 min左右(反應(yīng)進(jìn)程用TLC跟蹤監(jiān)測).反應(yīng)完全后,將反應(yīng)液冷卻到室溫，加入5 mL蒸餾水,析出黃色固體粉末,抽濾,用1 mL冷的無水乙醇洗滌2次,真空干燥得產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化,收率93%～98%.

產(chǎn)物分析數(shù)據(jù)：

產(chǎn)物Ⅲa: 黃色粉末; IR (KBr,v, cm-1): 3 417, 3 359, 3 121, 3 057, 1 684, 1 621, 1 600, 1 492, 1 457, 1 414, 1 384, 1 339, 1 242, 1 102, 1 014;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (s, 2H, NH), 8.37 (d,J=8.0 Hz, 1H), 8.04～7.97 (m, 2H), 7.91～7.88 (m, 1H), 7.71～7.68 (m, 1H), 7.55 (d,J=6.7 Hz, 1H), 7.35 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.02～6.99 (m, 4H), 6.85 (s, 2H), 6.74 (t,J=7.4 Hz, 2H);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 202.6, 143.9, 139.6, 137.0, 132.0, 131.5, 130.5, 129.0, 128.8, 125.8, 124.6, 124.1, 122.2, 121.7, 121.0, 120.6, 118.3, 114.9, 111.7, 57.7; MSm/z398 (M+). Anal. Calcd. for C28H18N2O: C, 84.40; H, 4.55; N, 7.04. Found: C, 84.52; H, 4.57; N, 7.06%.

產(chǎn)物Ⅲb: 黃色粉末; IR (KBr,v, cm-1): 3 418, 3 044, 2 932, 2 881, 2 821, 1 714, 1 614, 1 536, 1 465, 1 422, 1 364, 1 329;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d,J=8.1 Hz, 1H), 8.06～7.96 (m, 2H), 7.90 (t,J=7.5 Hz, 1H), 7.70 (t,J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (d,J=6.9 Hz, 1H), 7.37 (d,J=8.2 Hz, 2H), 7.11～7.00 (m, 4H), 6.88 (s, 2H), 6.79(t,J=7.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H, CH3);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 202.4, 143.7, 137.4, 132.1, 131.4, 130.5, 129.0, 128.8, 128.7, 126.1, 124.1, 122.3, 121.7, 121.1, 120.7, 118.5, 113.9, 109.8, 57.4, 32.3; MSm/z426 (M+). Anal. Calcd. for C30H22N2O: C, 84.48; H, 5.20; N, 6.57. Found: C, 84.62; H, 5.23; N, 6.59%.

產(chǎn)物Ⅲc: 黃色粉末; IR (KBr,v, cm-1): 3 384, 3 343, 3 049, 1 718, 1 685, 1 621, 1 600, 1 491, 1 459, 1 428, 1 385, 1 022;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H, NH), 10.88 (s, 1H, NH), 8.33 (d,J=8.1 Hz, 1H), 8.07～7.99 (m, 2H), 7.87 (t,J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (t,J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (d,J=6.9 Hz, 1H), 7.21 (t,J=7.0 Hz, 2H), 6.87(dt,J=11.1, 7.5 Hz, 2H), 6.59 (t,J=7.5 Hz, 1H), 6.56～6.50 (m, 2H), 6.33 (d,J=8.1 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H, CH3), 1.79 (s, 3H, CH3);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 202.0, 144.0, 140.0, 135.0, 134.9, 133.6, 133.3, 132.7, 131.6, 130.3, 128.9, 128.7, 127.6, 127.3, 124.0, 122.2, 121.8, 119.7, 119.6, 119.5, 119.4, 118.0, 117.9, 110.9, 110.3, 110.1, 57.5, 13.4, 13.3; MSm/z426 (M+). Anal. Calcd. for C30H22N2O: C, 84.48; H, 5.20; N, 6.57. Found: C, 84.63; H, 5.22; N, 6.59%.

產(chǎn)物Ⅲd: 黃色粉末; IR (KBr,v, cm-1): 3 396, 3 371, 3 134, 2 932, 2 825, 1 699, 1 620, 1 581, 1 483, 1 456, 1 436, 1 259, 1 215;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 2H, NH), 8.37 (d,J=8.1 Hz, 1H), 8.01 (t,J=7.0 Hz, 2H), 7.92～7.87 (m, 1H), 7.74～7.68 (m, 1H), 7.54 (d,J=6.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.67 (dd,J=8.7, 2.1 Hz, 2H), 6.41 (s, 2H), 3.40 (s, 6H, OCH3);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 202.8,152.5, 143.8, 139.7, 132.2, 132.0, 131.7, 130.4, 129.0, 128.8, 126.2, 125.4, 124.0, 122.0, 121.7, 114.2, 112.1, 110.4, 103.2, 57.6, 54.9; MSm/z458 (M+). Anal. Calcd. for C30H22N2O3: C, 78.59; H, 4.84; N, 6.11. Found: C, 78.72; H, 4.86; N, 6.13%.

產(chǎn)物Ⅲe: 黃褐色粉末; IR (KBr,v, cm-1): 3 430, 3 331, 3 049, 2 967, 2 851, 1 708, 1 620, 1 581, 1 461, 1 336, 1 283, 1 239;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (s, 2H, NH), 8.39 (d,J=8.1 Hz, 1H), 8.07～8.02 (m, 2H), 7.92 (t,J=7.5 Hz, 1H), 7.74 (t,J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (d,J=6.9 Hz, 1H), 7.40 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.03 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.00～6.93 (m, 4H);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 202.3, 142.9, 139.5, 135.5, 132.4, 131.0, 130.5, 129.1, 129.0, 126.7, 126.4, 124.4, 123.1, 122.6, 121.7, 121.2, 119.4, 114.4, 113.4, 57.2; MSm/z467 (M+). Anal. Calcd. for C28H16Cl2N2O: C, 71.96; H, 3.45; N, 5.99. Found: C, 71.84; H, 3.43; N, 6.01%.

產(chǎn)物Ⅲf: 棕黃色粉末; IR (KBr,v, cm-1): 3 380, 3 049, 2 967, 2 851, 1 712, 1 598, 1 493, 1 458, 1 434, 1 104;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 2H, NH), 8.36 (d,J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (t,J=7.6 Hz, 2H), 7.89 (t,J=7.4 Hz, 1H), 7.69 (t,J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (d,J=6.7 Hz, 1H), 6.86～6.77 (m, 6H), 6.65 (t,J=7.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H, CH3);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 202.6, 144.0, 139.6, 136.4, 132.0, 131.6, 130.4, 128.9, 128.8, 125.5, 124.3, 124.0, 122.1, 121.6, 121.5, 120.6, 118.5, 118.3, 115.3, 57.8, 16.7; MSm/z426 (M+). Anal. Calcd. for C30H22N2O: C, 84.48; H, 5.20; N, 6.57. Found: C, 84.59; H, 5.22; N, 6.59%.

產(chǎn)物Ⅲg: 棕黃色粉末; IR (KBr,v, cm-1): 3 429, 3 339, 3 122, 3 051, 1 708, 1 683, 1 601, 1 564, 1 493, 1 456, 1 333, 1 282, 1 094;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 2H, NH), 8.40 (d,J=8.1 Hz, 1H), 8.07～8.03 (m, 2H), 7.97～7.89 (m, 1H), 7.77～7.72 (m, 1H), 7.54 (d,J=6.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.17～7.10 (m, 4H), 6.93 (d,J=2.5 Hz, 2H);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 202.3, 142.8, 139.5, 135.7, 132.3, 131.0, 130.5, 129.1, 129.0, 127.3, 126.3, 124.4, 123.7, 122.6, 122.4, 121.7, 114.2, 113.9, 111.1, 57.2; MSm/z556 (M+). Anal. Calcd. for C28H16Br2N2O: C, 60.46; H, 2.90; N, 5.04. Found: C, 60.58; H, 2.93; N, 5.06%.

產(chǎn)物Ⅲh: 棕黃色粉末; IR (KBr,v, cm-1): 3 429, 3 373, 3 010, 3 051, 1 714, 1 626, 1 497, 1 456, 1 345, 1 237, 1 135;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.07 (s, 2H , NH), 8.37 (d,J=8.1 Hz, 1H), 8.02 (dd,J=7.6, 2.5 Hz, 2H), 7.90 (t,J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (t,J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (d,J=6.9 Hz, 1H), 7.13 (dd,J=9.9, 2.0 Hz, 2H), 6.99 (dd,J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 6.85 (d,J=2.2 Hz, 2H), 6.65 (td,J=9.6, 2.1 Hz, 2H);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 202.4, 159.5, 157.7, 143.4, 139.5, 136.9, 136.8, 132.1, 131.2, 130.5, 129.0, 128.9, 125.2, 125.1, 124.2, 122.5, 122.4, 121.6, 121.5, 121.4, 114.9, 107.1, 106.9, 97.6, 97.4, 57.4; MSm/z434 (M+). Anal. Calcd. for C28H16F2N2O: C, 77.41; H, 3.71; N, 6.45. Found: C, 77.55; H, 3.69; N, 6.47%.

實驗結(jié)果如表1所示.

1.4分析方法

1H NMR使用Bruker Avance Ⅲ型核磁共振儀測定(500 MHz，溶劑DMSO-d6)，13C NMR使用Bruker AvanceⅢ型核磁共振儀測定(125 MHz，溶劑DMSO-d6)，IR使用TENSOR 27型紅外光譜儀測定，質(zhì)譜使用VARIAN1200型質(zhì)譜儀以EI為離子源測定，熔點使用SGW X-4型數(shù)字顯示熔點測定儀測試，元素分析使用Costech ECS 4010 CHNSO型元素分析儀測定.

表1　2,2-二(1H-吲哚-3-基)-2H-苊-1-酮衍生物的合成1)

注：1) 反應(yīng)條件:苊醌(0.5 mmol),取代吲哚(1.0 mmol),樟腦磺酸(CSA)(0.05 mmol)在無水乙醇(5 mL)中回流攪拌30 min左右; 2) 括號內(nèi)為文獻(xiàn)報道的熔點.

2結(jié)果與討論

模板反應(yīng)式為

2.1催化劑和添加量對反應(yīng)的影響

首先,選擇苊醌(0.5 mmol),吲哚(1.0 mmol)作為模板底物,無水乙醇為溶劑，在回流條件下,加入10%的不同催化劑，來探索催化劑對反應(yīng)的影響.當(dāng)使用L-脯氨酸,硼酸,七水合硫酸亞鐵,二水合醋酸銅,三氧化二鋁(中性)為催化劑時,需要12 h才能反應(yīng)完全，而且產(chǎn)率都不理想,只有49%～67%；當(dāng)使用六水合氯化鎳,氯化鋅為催化劑時,反應(yīng)時間明顯縮短,產(chǎn)率明顯提高, 在6～7 h內(nèi)可反應(yīng)完全,產(chǎn)率分別達(dá)到69%,76%；當(dāng)使用硝酸鈰銨(CAN)，單質(zhì)碘為催化劑時,反應(yīng)時間進(jìn)一步縮短，在2 h內(nèi)可以反應(yīng)完全,但是產(chǎn)率沒有進(jìn)一步提高,分別為65%, 77%；當(dāng)使用苯磺酸,對甲基苯磺酸催化該反應(yīng)時,在2 h內(nèi)可以反應(yīng)完全,產(chǎn)率分別為82%, 84%.令人驚喜的是,當(dāng)使用樟腦磺酸(CSA)催化該反應(yīng)時,30 min內(nèi)便可反應(yīng)完全,產(chǎn)率也達(dá)到了令人滿意的98%.因此，樟腦磺酸(CSA)為較佳催化劑,如表2所示.

接著考察了樟腦磺酸(CSA)的用量對反應(yīng)的影響.通過對比試驗發(fā)現(xiàn):當(dāng)樟腦磺酸(CSA) 的添加量為10%時，產(chǎn)率達(dá)到了最高的98%,在此基礎(chǔ)上減少樟腦磺酸(CSA) 的添加量,反應(yīng)時間有所延長,產(chǎn)率有所降低.而增加樟腦磺酸(CSA) 的添加量,反應(yīng)時間沒有縮短,產(chǎn)率反倒略有降低.因此,10%為樟腦磺酸(CSA)的最佳添加量.

表2　催化劑對反應(yīng)的影響1)

注：1) 反應(yīng)條件:苊醌(0.5 mmol)，吲哚(1.0 mmol) 在無水乙醇(5 mL)中回流攪拌;2) 括號內(nèi)為催化劑的摩爾分?jǐn)?shù).

2.2溶劑對反應(yīng)的影響

接下來,探索了溶劑對該反應(yīng)的影響.與甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈相比,無水乙醇做溶劑具有明顯的優(yōu)越性.反應(yīng)時間明顯縮短,僅僅需要30 min便可反應(yīng)完全,產(chǎn)率也顯著提高,達(dá)到了98%.因此,無水乙醇為較佳溶劑，如表3所示.

表3　溶劑對反應(yīng)的影響1)

注：1) 反應(yīng)條件: 苊醌(0.5 mmol),吲哚(1.0 mmol),樟腦磺酸(CSA)(0.05 mmol)在溶劑(5 mL)中回流攪拌.

2.3溫度對反應(yīng)的影響

最后,探索了溫度對該反應(yīng)的影響.由表4可以看到：隨著反應(yīng)溫度的不斷升高，反應(yīng)所需時間在不斷縮短,產(chǎn)率在不斷提高.因此,選擇在回流的條件下反應(yīng),以獲得最短的反應(yīng)時間和最高的收率.

表4　溫度對反應(yīng)的影響1)

注：1) 反應(yīng)條件: 苊醌(0.5 mmol),吲哚(1.0 mmol),樟腦磺酸(CSA)(0.05 mmol)在無水乙醇中攪拌反應(yīng).

3結(jié)論

通過一系列的實驗, 找到了合成2,2-二(1H-吲哚-3-基)-2H-苊-1-酮類化合物的最佳催化劑樟腦磺酸，優(yōu)化了反應(yīng)條件. 在較優(yōu)條件下合成了8種該類化合物，其中Ⅲe, Ⅲh是未見報道的新化合物. 其較優(yōu)反應(yīng)條件: 10%的樟腦磺酸(CSA)為催化劑, 無水乙醇為溶劑, 在回流條件下反應(yīng)30～45 min.

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(責(zé)任編輯：陳石平)

Synthesis of 2,2-bis(1H-indol-3-yl)-2H-acenaphthen-1-one

catalyzed by camphorsulfonic acid (CSA)

SONG Qingbao, DANG Haibo, SHEN Tianhua, LIN Yan

(College of Chemical Engineering , Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Abstract:Bisindolylalkanes (BIAs) are an important class of bioactive metabolite. The 2,2-bis (1H-indol-3-yl)-2H-acenaphthen-1-one derivatives were synthesized from acenaphthenequinone and substituted indoles. The reaction conditions were explored, and a novel and efficient synthesis protocol was obtained. The reactions were carried out in the prensence of 10%of camphorsulfonic acid (CSA) in ethanol under reflux for about 30 minutes, the yields of products could be over 93%. The structures of all products were established on the basis of1H NMR spectral data,13C NMR spectral data, IR, MS and elemental analysis.

Keywords:2,2-bis(1H-indol-3-yl)-2H-acenaphthen-1-one; acenaphthenequinone; indole; camph-orsulfonic acid (CSA)

文章編號：1006-4303(2015)04-0364-05

中圖分類號：O626.13

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

作者簡介：宋慶寶(1959—),男,吉林磐石人,教授，博士,主要從事有機(jī)合成研究，E-mail：qbsong@zjut.edu.cn.

基金項目：浙江省自然科學(xué)基金資助項目(LY12B02016)

收稿日期：2014-04-22