脫氧核苷酸鈉片治療新發Graves病的免疫學觀察

脫氧核苷酸鈉片治療新發Graves病的免疫學觀察

曹含弘1*凌雁2陸志強2**

（1. 復旦大學附屬中山醫院青浦分院內分泌科 上海 201700；2. 復旦大學附屬中山醫院內分泌科 上海 200032）

摘 要目的：觀察脫氧核苷酸鈉治療Graves病患者的免疫調節作用。方法：對203例新發的以甲巰咪唑治療的Graves病患者隨機分入脫氧核苷酸鈉治療組（A組）和利可君治療組（B組）治療1年，觀察治療后甲狀腺激素恢復至正常范圍的時間、TRAb滴度和達到正常的比例，以及細胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6的改變。結果：A組甲狀腺激素恢復到正常的時間較B組更快；治療1年時，TRAb滴度兩組間無顯著差異，但A組TRAb恢復正常的百分率高于B組；治療后兩組間IL-1b無顯著差異，而A組TNF-a、IL-6的下降較B組顯著。結論：脫氧核苷酸鈉治療對Graves病患者有免疫調節作用。

關鍵詞Graves病 脫氧核苷酸鈉 免疫調節

Observation on the immunologic changes of patients with Graves’ disease treated with sodium deoxyribonucleotide

CAO Hanhong1*, LING Yan2, LU Zhiqiang2**

(1. Department of Endocrinology, Qingpu Branch, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 201700, China;

2. Department of Endocrinology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

ABSTRACTObjective: To observe the immunologic changes of patients with Graves’ disease treated with sodium deoxyribonucleotide. Methods: Two hundred and three cases of new onset Graves’ disease patients treated with methimazole were randomly divided into group A (treated with sodium deoxyribonucleotide) and group B (treated with leucogen). Both groups were treated for 1 year and the time for the recovery of thyroid hormone to the normal range, the titer of TRAb and the ratio of TRAb returning to the normal, and the changes of the cytokines such as IL-1b, TNF-a, IL-6 were observed after treatment. Results: The time for the recovery of thyroid hormone to the normal value was shorter in group A than in group B. After 1 year treatment, the titer of TRAb between two groups had no significant difference, but the ratio of TRAb restoring to normal was higher in group A than in group B. After treatment, there was no significant difference in IL-1b between two groups, but TNF-a, IL-6 decreased more significantly in group A. Conclusion: Sodium deoxyribonucleotide treatment possesses an immunomodulatory effect on the patients with Graves’ disease.

KEY WORDSGraves’ disease; sodium deoxyribonucleotide; immune regulation

在Graves病（毒性彌漫性甲狀腺腫）的治療過程中，常聯合應用脫氧核苷酸鈉片以預防Graves病治療過程中抗甲狀腺藥物所致的白細胞減少。據文獻報道，脫氧核苷酸鈉有縮短甲狀腺功能恢復時間、防止白細胞減少及粒細胞缺乏的作用。那么，脫氧核苷酸鈉增強免疫的作用是否存在加重自身免疫性甲狀腺疾病的可能？基于此，我們設計了對甲巰咪唑聯合脫氧核苷酸片治療的Graves病患者免疫指標的研究。

1 臨床資料

1.1 研究對象

以門診初發的Graves病患者為研究對象，患者均符合2007年中華醫學會內分泌學分會《中國甲狀腺疾病診治指南》，患者白細胞總數＞3.5×109/L，中性粒細胞絕

對數1.8×109/L，肝功能檢查谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶小于正常值上限2.5倍，腎功能正常，心功能（NYHA）分級不高于2級。

1.2 研究方法

以隨機表方法將203名Graves患者隨機分為甲巰咪唑+脫氧核苷酸鈉治療組101名（A組）和甲巰咪唑+利可君治療組102名（B組）。兩組均以20 mg甲巰咪唑（商品名：賽治，默克雪蘭諾有限公司）為起始治療劑量，A組同時加用脫氧核苷酸鈉片（商品名：英樂，上海麗珠制藥有限公司）3次/d，每次2片；B組同時加用利可君（商品名：利血生，江蘇吉貝爾藥業有限公司）20 mg，3次/d。每4周隨訪甲狀腺功能，甲狀腺激素水平正常后，甲巰咪唑片以每次5 mg遞減，直至5 mg/d的維持量。

兩組患者入組時和治療1年時查甲狀腺激素相關指標血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH），TSH受體抗體（TRAb），細胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6。每月查FT3、FT4、TSH和血常規。

1.3 統計學處理

采用SPSS 11.0統計軟件進行數據分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 A、B兩組基線時指標比較

兩組基線時，年齡、FT3、FT4、TSH、TRAb呈正態分布，以表示，各指標無顯著差異（表1）。

表1 A、B兩組基線時臨床指標

兩組基線時，細胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6為非正態分布，以中位數（四分差）表示，各指標差異無顯著性（表2）。

表2 A、B兩組基線時細胞因子水平（pg/ml）

2.2 A、B兩組甲狀腺激素恢復正常時治療時間比較

自治療開始，甲狀腺激素水平恢復正常時治療時間（FT3、FT4全部在正常范圍，不論TSH是否正常）：A組為（6.34+2.45）周，B組為（8.46+2.68）周，兩組差異有顯著性（P＝0.002 3）。

2.3 治療1.5年后，A、B兩組TRAb滴度比較

治療1.5年后，A組TRAb為（2.76+1.61）U/L，B組TRAb為（3.44+2.25）U/L，兩組差異無顯著性（P＝0.34）。

2.4 治療1.5年后，A、B兩組TRAb恢復正常的百分率比較

以TRAb＜3.0 U/L為標準，治療1.5年后，A組有62例患者TRAb恢復正常，占61.39%。B組有52例患者TRAb恢復正常，占50.98%。兩組差異有顯著性（P＝0.037）。

2.5 治療前后細胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6的變化

治療前后細胞因子的改變以中位數（四分差）表示（表3）。治療前后，兩組間IL-1b差異無顯著性（P＝0.62），TNF-a和IL-6治療后A組顯著低于B組（分別為P＝0.047和P＝0.012）。

表3 治療前后A、B兩組細胞因子改變（pg/ml）

3 討論

Graves病在藥物治療時，常常發生白細胞減少的副作用。在臨床實踐中，不少醫生同時加用一些藥物預防白細胞減少的發生，脫氧核苷酸和利可君是常用的藥物。然而，Yamsuchi 等[1]的動物研究顯示，混合核苷酸制劑可以通過IL-2和g-IFN調節T細胞功能，促進淋巴細胞的增殖，有增強免疫的作用。因此，脫氧核苷酸鈉在臨床用于慢性肝炎[2]、病毒性心肌炎[3]和扁平疣[4]的治療，認為可以通過其增強免疫的作用增加療效。然而，Graves病是自身免疫性疾病，增強免疫會加重其發病，例如在以干擾素治療病毒性肝炎時，常引起甲狀腺疾病的加重[5]。在治療自身免疫性甲狀腺疾病時，尤其在輔助治療Graves病時，脫氧核苷酸鈉是否會加重病情、增加復發的幾率就是一個值得探討的問題。

我們的研究結果發現，在Graves病的患者同時加用脫氧核苷酸鈉可以縮短甲狀腺激素恢復正常水平的治療時間。在治療1年之后，雖然在治療后兩組之間TRAb的滴度沒有顯著差異，但脫氧核苷酸鈉組TRAb恢復到正常的百分率較對照的利可君組高。提示脫氧核苷酸鈉對Graves病患者有緩解病情的作用。

針對脫氧核苷酸鈉是否有免疫調節的功能，從而緩解病情，我們同時檢測了細胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6。在自身免疫性甲狀腺疾病中，輔助性T淋巴細胞在其中起重要作用，其中Th1和Th2淋巴細胞均起重要作用，但是他們所產生的淋巴細胞因子在疾病過程中如何起作用并不完全清楚。Th1細胞主要產生IL-1、IL-2、TNF-a和IFN-g，主要參與毀損甲狀腺濾泡細胞的功能；而Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和 IL-13，刺激TRAb的產生[6]。其中在這兩種輔助性T淋巴細胞的細胞因子中還有相互作用，在體內維持免疫的平衡狀態。我們的研究顯示，脫氧核苷酸鈉有降低TNF-a和IL-6的作用，可以調節Graves病患者的免疫功能，減少TRAb的產生，使疾病向緩解的方向發展。

當然，我們的臨床研究觀察時間還是有限的，Graves病患者免疫功能的改變是持久變化的，還是僅僅在服藥期間有改變，患者的長期復發率如何，還需要我們更長時間的隨訪觀察才能得到結論。

參考文獻

[1] Yamsuchi K, Adjei AA, Amebo CK, et al. A nucleosidenucleotide mixture and its components increase lymphoproliferative and delayed hypersensitivity responses in mice[J]. J Nutr, 1996, 126(6): 1571-1577.

[2] 黃波，黃晶. a干擾素聯合脫氧核苷酸鈉注射液治療慢性乙型肝炎20例療效觀察[J]. 實用肝臟病雜志, 2004, 7(4): 233-234.

[3] 曾智恒, 雷達, 周萬興. DNA單核苷酸鈉注射液治療急性病毒性心肌炎的臨床研究[J]. 南方醫科大學學報, 2006, 26(10): 1498-1499.

[4] 朱衛星. 脫氧核苷酸鈉注射液聯合迪維霜治療扁平疣療效觀察[J]. 中國醫藥, 2007, 2(3): 176-177.

[5] European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection[J]. J Hepatol, 2014, 60(2): 392-420.

[6] Phenekos C, Vryonidou A, Gritzapis AD, et al. Th1 and Th2 serum cytokine profiles characterize patients with Hashimoto’s thyroiditis (Th1) and Graves’ disease (Th2)[J]. Neuroimmunomodulation, 2004, 11(4): 209-213.

收稿日期：（2015-01-18）

通訊作者：**陸志強，教授。研究方向：內分泌及代謝疾病。E-mail：luzhiqiang@163.com

作者簡介：*曹含弘，主治醫師。研究方向：內分泌及代謝疾病。E-mail：chh0507@163.com

文章編號：1006-1533(2015)07-0027-03

文獻標識碼：A

中圖分類號：R581.3; R979.5