促醒治療的現(xiàn)狀與不足

姜道新，謝川，王楠，馬得旅，陳瓊英

隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，各種危重患者的死亡率明顯降低，但長期昏迷的患者逐年遞增[1]，有關(guān)昏迷促醒的臨床研究雖不斷深入，但也存在很多的問題，現(xiàn)就其促醒的現(xiàn)狀與存在的不足簡述如下。

1 昏迷與持續(xù)性植物狀態(tài)區(qū)別與聯(lián)系

昏迷，即意識喪失，是腦上行激活系統(tǒng)或大腦皮質(zhì)由于結(jié)構(gòu)和/或生理損傷引起的嚴重而持續(xù)的功能障礙，是臨床上排除了假性昏迷狀態(tài)的真性昏迷。特征是無覺醒和意識，患者閉眼，不能夠被喚醒，對自身和周圍環(huán)境不能知曉。植物狀態(tài)(vegetatives tate，VS)是指機體能生存和發(fā)展，但無意識和思維，缺乏對自身和周圍環(huán)境的感知能力的生存狀態(tài)。VS可以是暫時的，也可以是長期的，后者常常稱為持續(xù)性VS(persistent vegetative state，PVS)。我國的診斷標準為：無論是外傷性或非外傷性VS持續(xù)1個月以上都可診斷為PVS[2]。PVS早期是昏迷的表現(xiàn)，經(jīng)長短不一的時間后，出現(xiàn)睡眠-覺醒周期，這時真性昏迷就不再存在。即PVS在昏迷之后出現(xiàn)，特點為對周圍事物無意識或認知功能缺如，但保持睡眠-覺醒周期。

2 促醒治療方法

2.1 基礎(chǔ)治療與護理 包括原發(fā)疾病的治療、并發(fā)癥防治、營養(yǎng)支持和精心護理等。針對昏迷患者應(yīng)立即監(jiān)測其生命體征、吸氧、建立靜脈通道，維護好呼吸、循環(huán)功能，及時弄清昏迷病因，并針對病因治療是搶救成功的關(guān)鍵；防治呼吸道和尿路感染、應(yīng)激性潰瘍、癲癇、去皮質(zhì)或去大腦僵直、植物神經(jīng)功能紊亂、酸堿平衡紊亂、腦積水等并發(fā)癥；及早鼻飼、營養(yǎng)支持、暢通二便、控制感染、防止肢體攣縮等。

2.2 藥物促醒 ①西藥促醒：是通過不同的作用途徑發(fā)揮促醒作用，臨床常用的西醫(yī)如與多巴胺有關(guān)的藥物有美多巴、金剛烷胺、溴隱亭，膽堿能類有胞磷膽堿，阿片受體拮抗劑有納洛酮，神經(jīng)營養(yǎng)藥物如神經(jīng)節(jié)苷脂、腦苷肌肽、腦活素、腦蛋白水解物等，自由基清除劑依達拉奉，精神興奮劑甲氯芬酯等。②中醫(yī)中藥促醒：中醫(yī)認為氣血虧虛、陽氣衰微蒙蔽清竅是昏迷的原因，治療原則為開竅醒腦。而顱腦外傷歸于“頭部內(nèi)傷”、“巔頂骨折”的范疇，顱腦外傷時必有瘀血在腦，脈絡(luò)阻塞，而出現(xiàn)頭眩暈、偏癱、長期昏迷不醒等臨床癥狀，治療上應(yīng)以醒腦開竅結(jié)合祛瘀為主，如安宮牛黃丸[3]、醒腦靜注射液[4]、復(fù)方麝香注射液等[5]。

2.3 高壓氧治療 高壓氧可增加氧含量、提高血氧分壓和血氧彌散距離，增強腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)興奮性，減輕腦水腫。其對昏迷和腦外傷意識障礙的療效已得到肯定，且何慶權(quán)等[6]通過對大鼠研究證實超早期高壓氧治療能夠減低腦水腫，減小腦梗死體積，進而促進神經(jīng)功能的恢復(fù)、產(chǎn)生治療作用。李月等[7]在對照組基礎(chǔ)上加用高壓氧治療重度腦昏迷32例，與對照組比較在顯效率上差異有統(tǒng)計學(xué)意義。尹秀玲等[8]將76例重度昏迷患者等分為2組，治療組在對照組基礎(chǔ)上輔以高壓氧治療，30d后治療組格拉斯哥昏迷量表評分(glasgow coma scale,GCS)顯著高于對照組，且對早期促醒有顯效。

2.4 刺激治療 ①視、聽、嗅、觸覺及本體感覺刺激：合適的刺激有助于受損神經(jīng)系統(tǒng)中樹突的生長，并可改善突觸間的連接，增強大腦持續(xù)修復(fù)能力，昏迷患者皮層功能有可能得到恢復(fù)[9]。如孫莉等[10]采用聽覺(親情呼喚、音樂療法) 、視覺、觸覺、嗅覺、運動等多重感覺刺激重型顱腦損傷昏迷患者，隨訪6個月后較對照組清醒人數(shù)、昏迷時間均差異有統(tǒng)計學(xué)意義。潘文平等[11]將31例中、重度顱腦外傷患者隨機分為音樂組16例和對照組15例，音樂組在對照組基礎(chǔ)上加體感音樂療法，1個月后2組腦皮層活動恢復(fù)明顯優(yōu)于治療前，且音樂組優(yōu)于對照組。梁文銳[12]用前庭訓(xùn)練結(jié)合本體感覺刺激治療PVS 19例，6個月后認知功能水平明顯高于對照組，提示前庭訓(xùn)練結(jié)合本體感覺訓(xùn)練對PVS有促醒作用。②電刺激治療：包括經(jīng)皮電刺激、脊髓電刺激和腦深部電刺激，前者包括迷走神經(jīng)電刺激和正中神經(jīng)電刺激等。陳榮等[13]將高血壓性腦出血昏迷患者60例等分為2組，觀察組在對照組基礎(chǔ)上用正中神經(jīng)電刺激治療，3周后GCS評分觀察組較對照組明顯升高，且明顯縮短住新生兒重癥監(jiān)護病房(neonatal intensive care unit,NICU)天數(shù)。王軍英等[14]將86例重癥病毒性腦炎持續(xù)昏迷患兒分成觀察組57例和對照組29例，觀察組又分為A、B亞組，在對照組基礎(chǔ)上A組于患兒昏迷初期(≤3d)加用電刺激及穴位注射，B組在患兒病情穩(wěn)定后加用。20d后觀察組GCS評分均高于對照組，且A組優(yōu)于B組；觀察組清醒率均高于對照組，且A組優(yōu)于B組。董月青等[15]對22 例重度意識障礙患者回顧分析，接受SCA治療的15例中清醒9例，未接受此治療的7例均未清醒，且刺激后腦血流量較刺激前增加了36.6%。何江弘等[16]將篩選后入組的42例PVS患者分手術(shù)組22例，對照組20例，結(jié)果手術(shù)組7例意識恢復(fù)，促醒率為35%，對照組1例意識恢復(fù)，促醒率為5.9%，且手術(shù)組患者昏迷恢復(fù)量表(coma recovery scale,CRS-R)評定結(jié)果明顯優(yōu)于對照組。③經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)治療：TMS是一種無痛、無創(chuàng)的綠色治療方法，磁信號可以無衰減地透過顱骨而刺激到大腦神經(jīng)，可以改善腦細胞的活動，調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮，促進腦損傷功能的恢復(fù)。謝瑛等[17]將30 例腦損傷后意識障礙患者隨機等分兩組，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用rTMS。1個月后治療組GCS評分及CRS-R 評分較對照組有改善，且腦電圖檢查(electroencephalogram，EEG)慢波減少，出現(xiàn)α節(jié)律或α 波波幅增高，上肢脊髓體感誘發(fā)電位(spinal somatosensory evoked potential,SSEP)波間潛伏期縮短，出現(xiàn)N20波或波幅增高。郭伏玲[18]把16例VS患者等分兩組，試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用rTMS，結(jié)果試驗組治療前后CRS-R評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且高于對照組；兩組間的聽覺誘發(fā)電位(auditory evoked potential,AEP)5個波潛伏期差異有統(tǒng)計學(xué)意義；試驗組患者治療后EEG中a波增多,其波幅和功率均有所增加。

2.5 針灸治療 針灸具有醒腦開竅、改善大腦的血液循環(huán)、促進腦神經(jīng)細胞的恢復(fù)與再生、刺激處于“休眠”狀態(tài)的神經(jīng)細胞、以解除大腦皮層抑制的作用[19-20]。針刺方法上多采用頭針、體針、電針等綜合應(yīng)用，穴位多側(cè)重于頭面部腧穴和督脈在頭面部的穴位，方案上多采用醒腦開竅等偏重于促醒的治療思路及穴位強刺激的治療方法。如鹿傳嬌等[21]把昏迷時間超過3周、GCS<8分的40例患者等分2組，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用頭針治療，穴位取百會、四神聰、神庭、頂顳前斜線、水溝，每次電針刺激30 min，再留針6h，每日1次，結(jié)果觀察組平均蘇醒時間和蘇醒比率明顯優(yōu)于對照組。曾學(xué)清等[22]將60例PVS患者隨機分為2組，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上采用以針刺督脈為主，結(jié)果治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組。

2.6 亞低溫治療 臨床已證實輕度腦低溫(33℃～34℃)可獲得最佳的腦保護作用，且亞低溫在患者心肺復(fù)蘇后的治療過程中發(fā)揮著非常重要的作用，具有增加機體對缺氧的耐受性、減緩機體新陳代謝、抑制過度炎癥反應(yīng)等作用[23]。張梅等[24]對96例重型顱腦損傷患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用亞低溫治療，結(jié)果治療前后體溫、顱內(nèi)壓和GCS評分與對照組比較有顯著差異。王瀛等[25]將40例心肺復(fù)蘇后患者隨機分成兩組，分別使用全身亞低溫降溫法與局部降溫法對患者進行治療與護理，結(jié)果使用全身亞低溫治療的患者GCS評分高于使用局部亞低溫治療的患者。宋平等[26]將1916例重型顱腦損傷的患者進行系統(tǒng)評價亞低溫輔助治療效果，Meta結(jié)果亞低溫組預(yù)后良好率(GCS 4～5分)顯著高于對照組，亞低溫組24h、3d及7d顱內(nèi)壓下降程度優(yōu)于對照組。

2.7 神經(jīng)干細胞治療 神經(jīng)干細胞是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域近年來研究的一個熱點，是指存在于神經(jīng)系統(tǒng)中能夠增殖分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的特定原始神經(jīng)細胞。其作用機制主要與替代受損細胞、產(chǎn)生內(nèi)源性細胞因子和促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞增殖有關(guān)[27]。國外學(xué)者在骨髓基質(zhì)干細胞移植到腦外傷動物模型的研究中，發(fā)現(xiàn)其具有改善功能預(yù)后的作用[28-29]。且由于腦源性神經(jīng)生長因子升高，調(diào)節(jié)炎性及免疫反應(yīng)，減少神經(jīng)細胞的調(diào)亡，促進神經(jīng)組織及神經(jīng)功能恢復(fù)，認知能力得到改善[30]。有學(xué)者用臍血間質(zhì)干細胞對4例PVS患者采用3次腰穿加1次靜脈輸注，每周1次，連續(xù)4次，結(jié)果4例全部清醒[31]。戴宜武等[32]用骨髓基質(zhì)細胞源神經(jīng)干細胞移植治療PVS患者45例，術(shù)后1、3、及5個月隨訪觀察，意識指數(shù)較移植前均有增加。

3 存在的不足

盡管昏迷促醒的方法較多，且相互補充，相互增效，形成涉及多學(xué)科、多手段的混在體，但對于各種方法的促醒機制的研究尚不很明確，且對于多種手段的疊加效應(yīng)尚無確切研究[19]。尤其在治療與療效評定上尚存在很多問題，表現(xiàn)在：醫(yī)院條件受限，理想的促醒模式是院前急救、急診ICU、創(chuàng)傷外科、神經(jīng)科、促醒科、康復(fù)科六位一體的結(jié)構(gòu)模式。但由于促醒治療周期長，有條件的三甲綜合性醫(yī)院床位緊張、費用高，一般昏迷類患者急性期過后即轉(zhuǎn)回基層醫(yī)院，而這些機構(gòu)嚴重缺乏相應(yīng)的康復(fù)設(shè)備和促醒手段，以致不能得到規(guī)范合理的治療；技術(shù)參差不齊，我國康復(fù)事業(yè)起步較晚，醫(yī)生素質(zhì)參差不齊，操作不規(guī)范，加之病源分散和各基層醫(yī)療機構(gòu)康復(fù)條件受限等，都是制約康復(fù)促醒的因素；治療方法和時機等不一，因受制于醫(yī)院條件和技術(shù)因素，在診治標準上沒有規(guī)范統(tǒng)一，治療方法和時機等選擇各異。如高壓氧治療的最佳時機和治療劑量范圍(包括壓力與時間)[33]；亞低溫治療的最適宜溫度、低溫持續(xù)的合適時間、復(fù)溫的規(guī)范操作以及并發(fā)癥的預(yù)防與處理；針刺治療的時機、療程、間隔時間、刺激強度和頻率等；療效評定方法不統(tǒng)一，忽視了對昏迷和PVS患者的規(guī)范系統(tǒng)評價，多依賴GCS評分，缺乏神經(jīng)電生理檢查指標、腦組織結(jié)構(gòu)指標檢查和局部腦血流灌注指標等； 缺乏RCT研究數(shù)據(jù)，盡管目前促醒治療的報道均顯示有效，但均以臨床經(jīng)驗總結(jié)為主，缺乏隨機雙盲對照試驗、循證醫(yī)學(xué)總結(jié)和Meta分析。

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