CYP2C19、PON1基因多態性與冠心病患者中氯吡格雷療效的研究進展

劉 龍，何 艷*，吳立榮

（1．貴州醫科大學，貴州 貴陽 550001；2．貴州醫科大學附屬醫院心血管內科，貴州 貴陽 550001）

CYP2C19、PON1基因多態性與冠心病患者中氯吡格雷療效的研究進展

劉 龍1，何 艷2*，吳立榮2

（1．貴州醫科大學，貴州 貴陽 550001；2．貴州醫科大學附屬醫院心血管內科，貴州 貴陽 550001）

細胞色素P450（CYP）；對氧磷酸-1（PON1）；冠心病

目前，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是世界上最常見的死亡原因，嚴重威脅著人類的健康。在冠心病的各項治療中，阿司匹林聯合氯吡格雷是冠心病患者抗血小板治療的首選方案，而在急性冠脈綜合征（ACS）患者及經皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者常規劑量口服阿司匹林及氯吡格雷的隨訪中，仍然有部分患者再次發生MACE事件。有研究表明，氯吡格雷的低反應（高殘留血小板反應性（HPR））可能是導致再缺血事件的主要原因之一。氯吡格雷是一種無活性的前體藥物，需在人體內經多個生物轉化步驟才能將其轉化為活性代謝產物，而細胞色素P450（CYP）和對氧磷酸-1（PON1）在氯吡格雷的生物活化過程中起著至關重要的作用。本文就近幾年國內外基因多態性及氯吡格雷反應性的相關研究做一綜述。

1 CYP2C19基因多態性

近期，針對CYP2C19基因型的相關研究已被公開。編碼正常蛋白活性的基因是CYP2C19*1等位基因，而功能缺失的基因包括CYP2C19*2～8等位基因，其中最常見的是CYP2C19*2和CYP2C19*3。而與此相反，CYP2C19*17等位基因則能提高對氯吡格雷的敏感性。基于CYP2C19基因型改變，將患者歸為四型：超快代謝型、快代謝型、中間代謝型、慢代謝型。超快代謝型：攜帶一個功能型等位基因和一個高功能型等位基因；快代謝型：野生型，攜帶兩個功能型等位基因；中代謝型：攜帶一個功能型等位基因和一個功能缺失等位基因；慢代謝型：攜帶兩個功能缺失型等位基因。

HPR究其原因是攜帶了功能缺失等位基因，導致患者對氯吡格雷的敏感性下降，服用常規劑量氯吡格雷不能有效的抑制血小板聚集。Price等從1028例PCI術后患者中提取17個基因的41個位點進行分析，分析41個位點和HPR的相關性，發現無論是在PCI術后的早期或晚期，影響氯吡格雷的藥效學的一個重要因素是CYP2C19基因。且只要攜帶有功能缺失的CYP2C19基因的患者無論接受怎樣的治療方案，在術后發生HPR的風險都較高[1]。

而在Zhang等的研究中也得到了同樣的結論，在對我國500名PCI術后患者接受常規劑量（75 mg/d）氯吡格雷5天后，CYP2C19*2*3等位基因均與HPR相關（分別P＜0.05，P=0.042），且攜帶至少一種功能缺失CYP2C19等位基因的患者明顯高于非攜帶者（P＜0.05），中慢代謝型的患者與非攜帶者相比，也能預測更大的HPR風險。但沒有發現CYP2C19*17與血小板反應性存在顯著的關聯性[2]。

有研究報道CYP2C19*17等位基因能增加轉錄活性，能增加CYP2C19底物代謝，可能與氯吡格雷抑制血小板聚集的活性增強有關。

Sibbing等[3]研究CYP2C19*17與PCI術后使用氯吡格雷患者的支架內再栓塞及出血風險的相關性，1524例患者中，CYP2C19*1/*17雜合子（n=546）和純合子CYP2C19*17/*17（n=76）與野生型純合子CYP2C19*1/*1（n=902）相比，分別顯著降低血小板聚集率（P=0.039，P=0.008）。該研究還指出攜帶CYP2C19*17與出血風險有明顯相關性，其中純合子風險最高（P=0.01）。多因素分析證實CYP2C19*17等位基因的轉錄與血小板聚集率的相關性（P＜0.05）和出血（P=0.006）。CYP2C19*17對支架血栓的發生率無明顯影響（P=0.79）。同時強調，對攜帶CYP2C19*17等位基因的患者，由于出血風險的升高，需注意出血事件的發生。

而另一項6個臨床研究的Meta分析也得出同樣結論。分析CYP2C19*17等位基因攜帶者與非攜帶者相比，HPR檢出率更低（37.9%對50.8%，P=0.0003），CYP2C19*17的存在可能會導致增加氯吡格雷反應，強化抗血小板療效。但同時也增加了出血風險（8%vs6.5%，P=0.006）。

另外一項研究也支持這一觀點，Subraja等人在研究中發現功能缺失基因攜帶者（CYP2C19*2、*3）比非攜帶者殘留更高血小板活性。然而，增益功能等位基因攜帶者中（CYP2C19*17）比非攜帶者殘留血小板活性降低，盡管這種差異不顯著[4]。

CYP2C19基因多態性在臨床療效方面的影響主要集中在規律標準劑量服用氯吡格雷后仍然出現的MACE事件（非致死性心梗、支架內血栓、再次血運重建、死亡等）以及出血事件。國內外已有大量的研究指明，CYP2C19功能缺失基因與MACE事件有顯著的相關性，而CYP2C19功能增益基因與出血事件的相關性并無一致觀點。

夏金喜等[5]研究入選310例急性冠脈綜合征行PCI術的患者，采用基因芯片技術檢測所有患者CYP2C19基因，根據基因型分為強代謝組（未攜帶突變基因）、中代謝組（攜帶一個突變基因）和弱代謝組（攜帶2個突變基因）。術后1年內弱代謝組MACE事件發生率顯著高于強代謝組（P＜0.05），其中非致死心梗和支架內血栓發生率明顯大于強代謝組（P＜0.05）；中弱代謝組再次住院率也明顯大于強代謝組（36%比16%，P=0.023）。

一些學者設計通過增加氯吡格雷劑量來克服CYP2C19功能缺失基因所致HPR，但最近發表的一些研究結果也并不一致。吳丹等學者研究[6]，給予冠心病PCI術后CYP2C19中慢代謝組患者高劑量氯吡格雷（150 mg/d）、快代謝組患者常規劑量氯吡格雷（75 mg/d），對比術后其1、3、6月血小板聚集率水平及不良心血管事件發生率，差異無統計學意義（P＞0.05）。因此，對于冠心病PCI術后慢代謝型患者，服用高維持劑量氯吡格雷降低血小板反應性與快代謝型相當，且未明顯增加6個月內MACE事件發生率。

2011年Mega等學者使用VASP、VerifyNow等多種方法來檢測入選的穩定性冠狀動脈病變患者的血小板功能，發現中代謝型患者服用每日氯吡格雷225 mg可以達到快代謝型患者服用常規劑量（75 mg/d）的血小板水平。而慢代謝患者，即使服用氯吡格雷300 mg/d，與服用常規劑量的快代謝型患者相比仍有較高的血小板反應性，建議更換藥物[7]。最近的一項Meta分析指出，在PCI術后患者中，無法通過高劑量氯吡格雷克服攜帶CYP2C19*2基因導致的低抑制血小板效力。

關于在CYP2C19功能缺失等位基因攜帶患者中增加氯吡格雷劑量的風險和獲益并未達成一致。但對于攜帶功能缺失等位基因的患者，指導臨床個體化抗血小板治療是今后的發展趨勢。而對于攜帶增益等位基因的患者，檢測其出血事件也需同步進行。

2 PON1基因多態性

對氧磷酶1（PON1）是氯吡格雷代謝過程中的一種限速酶，在氯吡格雷轉化成有活性的硫醇過程中起到重要作用。PON1基因第192位氨基酸殘基是影響PON1活性的重要部位，故PON1Q192Ｒ基因多態性對氯吡格雷的代謝活性可能產生重要影響。而現階段對于PON1Q192R基因與氯吡格雷抗血小板聚集療效之間存在很大爭議。

在一個包含17項研究的Mate分析中顯示，無論患者攜帶PON1哪一種等位基因（192qq、192qr或192rr），氯吡格雷的生物反應沒有顯著差異（P=0.22）。Price等發現氯吡格雷的藥效學與PON1基因型無明顯相關性。Zhang等也發現PON1基因型不能影響氯吡格雷抗血小板聚集療效。

而B o u m a n等[8]對1 9 8 2例A C S患者的研究中，PON1Q192Q基因攜帶者比PON1R192R基因攜帶者有更高的血栓風險，低PON1活性，低的血小板抑制率，提示PON1基因與心血管事件有明顯相關性。

當前對PON1基因多態性與氯吡格雷療效之間的關聯性尚存在較多爭議，未來需要大規模、多中心的臨床研究來探討他們之間的相關性。

3 小 結

當前多數臨床研究認為氯吡格雷療效與CYP2C19基因多態性有明確的相關性，而與PON1基因多態性的的聯系尚有待研究。因此，可以接受CYP2C19基因多態性可以作為服用氯吡格雷抗血小板治療的患者發生HPR和MACE事件的獨立預測因子，尤其是CYP2C19*2和CYP2C19*3功能缺失等位基因對氯吡格雷療效的作用。對于，服用氯吡格雷治療的ACS患者應該進行CYP2C19基因檢測，以便協助臨床醫生選擇使患者獲益最大化的治療方案，對于服用氯吡格雷過程中仍發生MACE事件的患者尤為重要。

對于基因檢測指導臨床治療方案的研究仍未有明確的定義，仍需要大規模、多中心、前瞻性的臨床試驗研究來提供更多的依據。但根據基因檢測指導臨床冠心病患者個體化抗血小板治療是未來的發展趨勢。

[1] Price MJ,Murray SS,Angiolillo DJ,et al.Influence of genetic polymorphisms on the effect of high and standard-dose clopidogrel after percutaneous coronary intervention∶the GIFT( Genotype Information and Functional Testing)study.Am Coll Cardiol,2012,59∶1928-1937.

[2] Zhang L,Chen Y,Jin Y,et al.Genetic determinants of high ontreatment platelet reactivity in clopidogrel treated Chinese patients.Thromb Res,2013,132∶81-87.

[3] Sibbing D,Koch W,Gebhard D,et al.Cytochrome C19* 17 allelic variant,platelet aggregation,bleeding events,and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement[J].Ci rculation,2010,121(4)∶512-518.

[4] Subraja K1,Dkhar SA,Priyadharsini R,et al.Genetic polymorphisms of YP2C19 infuences the response to clopidogrel in ischemic heart disease atients in the South Indian Tamilian population.Eur J Clin Pharmacol,2013,69(3)∶415-422.

[5] 夏金喜,肖建民,萬德立,等.急性冠脈綜合征PCI術后患者CYP2C19*2、CYP2C19*基因多態性與氯吡格雷抵抗及臨床預后的關系[J].中國心血管病研究,2015,13∶731-734.

[6] 吳 丹,楊勝利,路 靖,等.冠心病患者支架術后根據檢測藥物代謝酶CYP2C19基因調整抗血小板治療的價值[J].中國循環雜志,2015,30∶216-219.

[7] Mega JL,Hochholzer W,Frelinger AL,et al.Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease[J]. JAMA,2011,306(20)∶2221-2228.

[8] Bouman HJ,Schomig E,Van werkun JW,et al.Paraoxonase-l is a major determinant of clopidogrel efficacy[J].Nat Med,2011,17(1)∶110-116.

本文編輯：孫春宇

R541.4

B

ISSN.2095-6681.2016.24.048.02

何 艷，碩士研究生導師，主任醫師，E-mail：563126084@qq.com